A tecnologia de chips de órgãos humanos prepara o terreno para terapias de RNA CRISPR pan-influenza A

O vírus influenza A (IAV) tem sido a causa de seis grandes pandemias de gripe, responsável por 50 a 100 milhões de mortes em todo o mundo. Só nos EUA, estima-se que, apesar das vacinas actualizadas sazonalmente, as infecções pelo IAV ainda provocam 140.000 a 710.000 hospitalizações e 12.000 a 52.000 mortes anualmente.

O desenvolvimento de tratamentos antivirais contra o IAV – ou abordagens de vacinação mais duradouras – tem sido extremamente desafiador porque o IAV desenvolve prontamente resistência contra eles, alterando a sua composição genética. Até à data, a sua capacidade de “mutar”, reorganizar a sua informação genética ou mesmo recombiná-la com a de outros vírus IAV que infectam a mesma célula tem sido um desafio intransponível para os desenvolvedores de medicamentos e apresenta um risco constante de surgimento de novas estirpes pandémicas.

A busca por uma arma eficaz contra a composição genética em constante mudança do IAV tem sido dificultada pela ausência de um modelo humano in vitro adequado para testar novos tratamentos. Este desafio é agravado pelo facto de os modelos animais de infecção pelo IAV não conseguirem replicar com precisão as respostas imunitárias humanas, e a administração do medicamento ao tecido pulmonar humano funciona sob condições diferentes das dos animais.

Novas abordagens baseadas na tecnologia de edição genética CRISPR estão a ser exploradas, mas as sequências visadas são tão específicas do ser humano que os estudos não podem ser realizados em modelos animais de uma forma significativa.

Agora, um novo estudo colaborativo do Instituto Wyss de Engenharia Biologicamente Inspirada da Universidade de Harvard abordou esses desafios aproveitando simultaneamente um modelo microfluídico de “respiração” de alvéolo pulmonar humano (chip de pulmão) de infecção por IAV desenvolvido no grupo do Diretor Fundador Donald Ingber, MD, Ph.D.; plataformas de distribuição de medicamentos avançadas pela Diretora Associada Natalie Artzi, Ph.D. e seu grupo; e tecnologia CRISPR de última geração.

A equipe conseguiu isso projetando máquinas CRISPR visando uma sequência fortemente conservada no genoma do IAV, empacotando-a em minúsculas nanopartículas com afinidade às células epiteliais pulmonares e entregando as partículas carregadas às células epiteliais pulmonares que revestem um canal microfluídico no chip pulmonar que foram infectados com um IAV pandêmico.

Como resultado, a carga do vírus no tecido modificado foi reduzida em mais de 50% após uma única administração do tratamento, e a resposta inflamatória do hospedeiro causada pelo vírus foi significativamente atenuada. É importante ressaltar que apenas efeitos mínimos fora do alvo, conforme revelado pela análise transcriptômica, ocorreram no sistema. Assim, este modelo de chip de órgão que imita melhor a infecção humana pelo IAV do que outros modelos pré-clínicos permite que a eficácia e segurança das terapias de RNA CRISPR sejam avaliadas de uma forma mais clinicamente relevante do que as abordagens anteriores.

As descobertas são publicadas em Laboratório em um chip.

“Nossas descobertas demonstram que o modelo Lung Chip humano de infecção por IAV é um teste pré-clínico altamente valioso para a terapêutica de RNA CRISPR que atua amplamente em cepas de vírus porque não apenas relata sua eficácia de maneira relevante para o ser humano, mas, mais importante, também permite a avaliação de seus potenciais efeitos fora do alvo, que achamos até agora mínimos”, disse Ingber.

“Dada a elevada probabilidade de futuras pandemias e a variação sazonal natural do IAV, tais tratamentos antivirais pan-IAV poderiam ajudar-nos a antecipar-nos ao vírus e, potencialmente, a salvar milhares de vidas”.

Ingber também é professor Judah Folkman de Biologia Vascular na Harvard Medical School e no Boston Children’s Hospital, e professor Hansjörg Wyss de Engenharia de Inspiração Biológica no SEAS.

Outros autores do estudo incluíram Ryan Posey, Haiquing Bai, Amanda Jiang, Pere Dosta, Diana Ocampo-Alvarado, Robert Plebani, Jie Ji e Chaitra Belgur.