Nova combinação de imunoterapia destrói metástases hepáticas colorretais

O câncer de cólon avançado é a principal causa de morte relacionada ao câncer em homens jovens americanos e a segunda maior em todo o mundo. Na maioria destes pacientes, à medida que o cancro avança, metastiza para o fígado. Apesar do progresso nas terapias cirúrgicas destinadas a erradicar o cancro, muitos destes pacientes terão recorrência do tumor no fígado.

Agora, pesquisadores da UC San Francisco (UCSF) descobriram que uma nova combinação de imunoterapias pode reprogramar o ambiente imunológico dos tumores de câncer de cólon que se espalham para o fígado. Em modelos pré-clínicos, esta terapia muitas vezes eliminou completamente os tumores, oferecendo um novo caminho potencial para o tratamento de pacientes com câncer colorretal avançado.

Seu estudo aparece em Avanços da Ciência.

“Dado que a maioria das metástases hepáticas são resistentes às imunoterapias atuais, nosso objetivo era desenvolver novas terapias para capacitar o sistema imunológico a reconhecer o câncer e atacá-lo com durabilidade”, disse o autor sênior do estudo, Ajay V. Maker, MD, FACS, FSSO, Distinguished Professor of Surgery Maurice Galante, cirurgião-chefe do UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center e chefe do Oncologia Cirúrgica na UCSF.

“Demonstramos que uma nova combinação de imunoterapias pode remodelar o microambiente imunológico das metástases de câncer de cólon no fígado, muitas vezes erradicando a formação de tumores em um modelo pré-clínico”.

Pesquisas anteriores demonstraram respostas sem precedentes ao bloqueio dos pontos de controle imunológico em outros tipos de câncer. No entanto, os pesquisadores descobriram que o bloqueio do ponto de controle imunológico (ICB) não transmitiu respostas clinicamente significativas no câncer de cólon estável por microssatélites (MSS), que representa mais de 95% dos cânceres de cólon. Estes tumores raramente respondem ao bloqueio dos pontos de controlo isoladamente ou em combinação, e estudos demonstraram que as taxas de resposta ao ICB em muitos cancros são mais baixas quando estão presentes metástases hepáticas.

Para superar esta resistência à imunoterapia, os investigadores utilizaram o direcionamento estratégico de sinais específicos dentro e à volta das metástases hepáticas para ativar o sistema imunitário e sinergizar com imunoterapias para controlar os tumores MSS. Sua equipe já havia demonstrado que a superexpressão da citocina imunoestimulante TNFSF14/LIGHT (uma proteína sinalizadora) está associada ao aumento de linfócitos (células T) infiltrantes de tumor e à melhora da sobrevida no câncer colorretal avançado.

No presente estudo, eles desenvolveram um modelo murino de metástases hepáticas colorretais para demonstrar que a monoterapia com LIGHT ativa as células T e o recrutamento de elementos imunossupressores que podem sinergizar com outras imunoterapias para controlar e muitas vezes matar esses tumores.

Como as metástases hepáticas colorretais exibem altos níveis de expressão do receptor proteico CTLA-4, a equipe de pesquisa combinou a superexpressão de LIGHT com anti-CTLA-4, levando ao controle completo do tumor. A combinação de LIGHT com metástases hepáticas de câncer colorretal controladas por anti-CTLA-4, remodelando o microambiente tumoral.

“Nesta investigação, mostramos como a nossa estratégia única pode treinar e remodelar as respostas imunitárias para reconhecer tumores únicos e resistir à supressão ou exaustão precoce de células que combatem o cancro num modelo pré-clínico bem estabelecido”, disse Maker. “Estamos muito entusiasmados com este trabalho e inspirados para continuar a tradução dos resultados para serem usados ​​em pacientes”.

Maker acrescenta que eles estão elaborando estratégias para distribuir estrategicamente essas imunoterapias diretamente no fígado e nos tumores metastáticos. Dado que o anti-CTLA-4 está a ser administrado sistemicamente aos pacientes, ele acredita que esta terapia combinada é translacional e altamente viável.

“Este estudo é um grande passo em frente na nossa compreensão da composição subjacente destas metástases hepáticas e mostra que o direcionamento estratégico de sinais específicos pode ativar o nosso sistema imunitário de uma forma que pode matar estes tumores”, disse Maker.