Dois compostos experimentais podem beneficiar pessoas que vivem com esclerose múltipla
Diferenciação de OL e mielinização de axônios em resposta a vários compostos: (A) A extensão da diferenciação de OL foi avaliada na presença de 10 nM de K101, K102 e K110, juntamente com compostos remielinizantes conhecidos, incluindo ERB-041 (10 nM), clemastina (500 nM), bazedoxifeno (500 nM), LY500307 (30 nM) e E2 (50 nM). nM) (Ai-ii). Embora o número total de células não tenha sido afetado pelo tratamento, foi observado um aumento significativo em MBP + OLs com K102 e K110 em comparação com o controle de veículo (Aiii). (B) O potencial destes compostos para promover a mielinização do axônio foi avaliado em coculturas de neurônios corticais primários e OPCs. Neurônios corticais dissociados foram mantidos por 10 dias antes da adição de OPCs agitados, que foram co-cultivados em meio neuronal proliferativo OPC + por três dias. O meio foi então trocado para meio de diferenciação OL combinado com meio neuronal por cinco dias, suplementado com controle de veículo, 10 nM de K101, K102 e K110, ou compostos remielinizantes conhecidos, incluindo ERB-041 (10 nM), Clemastina (500 nM), Bazedoxifeno (500 nM), LY500307 (30 nM) e E2 (50 nM) (Bi-ii). Os corpos celulares neuronais e axônios foram marcados usando um anticorpo β3-tubulina, enquanto OLs mielinizantes e não mielinizantes maduros foram identificados como células MBP + com uma morfologia altamente ramificada. Um aumento significativo nos processos OL envolvendo axônios foi observado em culturas tratadas com K102, K110, Clemastina e Bazedoxifeno (Biii). Figura 1Aii e 1Bii criadas em BioRender. Feri, M. (2025). Crédito: Relatórios Científicos (2025). DOI: 10.1038/s41598-025-20254-9
A esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune crônica que afeta mais de 2,9 milhões de pessoas em todo o mundo. Ocorre quando o sistema imunológico ataca erroneamente a bainha de mielina, o isolamento protetor que envolve as fibras nervosas, causando interrupção dos sinais nervosos entre o cérebro e o corpo. Os sintomas podem incluir dormência, formigamento, perda de visão e paralisia.
Embora os tratamentos atuais possam reduzir a inflamação, ainda não existem terapias para proteger os neurônios ou restaurar a bainha de mielina danificada. Os pesquisadores deram agora um grande passo no desenvolvimento de tal terapia. Eles identificaram dois compostos que poderiam remielinizar axônios danificados.
Publicado na revista Relatórios Científicosa pesquisa foi liderada por Seema Tiwari-Woodruff, professora de ciências biomédicas da Universidade da Califórnia, Riverside, Faculdade de Medicina, e John Katzenellenbogen, professor de química da Universidade de Illinois Urbana-Champaign.
“Nosso trabalho representa mais de uma década de colaboração, com os últimos quatro anos focados na identificação e otimização de novos candidatos a medicamentos que apresentam forte potencial para tratar esclerose múltipla e possivelmente outras doenças neurológicas que envolvem desmielinização”, disse Tiwari-Woodruff.
Os pesquisadores conseguiram lançar um programa licenciado pela Cadenza Bio, Inc. A empresa está agora avançando em direção à avaliação clínica como uma potencial terapia de primeira classe para pessoas que vivem com esclerose múltipla.
Da descoberta ao desenvolvimento
O projeto baseia-se em pesquisas anteriores envolvendo um composto chamado cloreto de indazol, conhecido por promover a remielinização e modular o sistema imunológico em modelos de ratos com EM. Embora eficaz, o cloreto de indazol carecia das propriedades farmacológicas e da patenteabilidade necessárias para o desenvolvimento clínico e o investimento comercial, disse Tiwari-Woodruff.
Em colaboração com os químicos da UIUC Katzenellenbogen e Sung Hoon Kim, que sintetizaram os compostos, o grupo de pesquisa de Tiwari-Woodruff, liderado pelo recente graduado da UCR, Micah Feri, examinou mais de 60 análogos do cloreto de indazol. Esta colaboração identificou dois candidatos principais, K102 e K110, que exibiram maior segurança, eficácia e propriedades semelhantes a medicamentos em modelos de camundongos e células humanas.
Dos dois, o K102 emergiu como o composto líder. Os pesquisadores descobriram que ele não apenas promove a remielinização, mas também modula a função imunológica, um equilíbrio importante para as terapias de esclerose múltipla. Também mostrou resultados promissores em oligodendrócitos humanos, as células mielinizantes do sistema nervoso central, derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas, sugerindo o potencial de traduzibilidade entre os modelos animais e as doenças humanas.
Sob condições normais, as células precursoras dos oligodendrócitos amadurecem em oligodendrócitos produtores de mielina para reparar a mielina danificada. Na EM, no entanto, este processo de reparação natural falha frequentemente, levando a danos permanentes nos nervos. A remielinização bem-sucedida através de um composto como o K102 poderia restaurar a condução nervosa mais rápida e ajudar a reduzir a incapacidade a longo prazo associada à doença.
“O K110 também é um forte candidato”, disse Tiwari-Woodruff. “Ele tem efeitos ligeiramente diferentes no sistema nervoso central e pode ser mais adequado para outras condições, como lesão medular ou lesão cerebral traumática, por isso estamos mantendo isso em andamento”.
Mais de uma década em construção
Tiwari-Woodruff e Katzenellenbogen trabalham juntos há mais de 12 anos. Embora o foco inicial seja a esclerose múltipla, a equipe acredita que o K102 e o K110 poderiam eventualmente ser aplicados a outras doenças que envolvem danos neuronais, incluindo acidente vascular cerebral e neurodegeneração.
A Cadenza Bio está agora avançando o K102 por meio dos estudos não clínicos necessários para apoiar os primeiros ensaios clínicos em humanos.
“Temos esperança de que os ensaios clínicos possam começar em breve”, disse Tiwari-Woodruff. “Tem sido uma longa jornada – mas é disso que se trata a ciência translacional: transformar a descoberta em impacto no mundo real.”
Mais informações:
Ligantes β do receptor de estrogênio baseados em cloroindazol com farmacocinética favorável promovem remielinização funcional e recuperação visual, Relatórios Científicos (2025). DOI: 10.1038/s41598-025-20254-9
Fornecido pela Universidade da Califórnia – Riverside
Citação: Dois compostos experimentais podem beneficiar pessoas que vivem com esclerose múltipla (2025, 8 de outubro) recuperado em 8 de outubro de 2025 em https://medicalxpress.com/news/2025-10-experimental-compounds-benefit-people-multiple.html
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