Por que esta variante genética comum é ruim para o seu cérebro

As causas suspeitas da doença de Alzheimer são diversas e as suas curas são, hoje, inexistentes.

O que é quase certo é que muitos dos que hoje têm capacidade mental para ler um artigo detalhado sobre os fatores demográficos e os impulsionadores do distúrbio, um dia, no entanto, sucumbirão a ele.

Sem cura disponível, apesar das inúmeras tentativas de encontrar uma, os investigadores estão à procura de novos caminhos para tratamentos. Uma descoberta recente do neurologista Mike Greicius, MD, da Stanford Medicine, pode ajudar a limpar uma dessas estradas para uma passagem mais rápida.

Aglomerados de goma, drogas que atacam placas e sorte do sorteio genético

Embora os seus sintomas externos mais visíveis incluam perda de memória e confusão, uma característica chave que define a doença de Alzheimer a nível molecular é a superabundância no cérebro dos pacientes de uma substância chamada A-beta, que se agrega em aglomerados de goma, chamados colectivamente de placa amilóide, situados entre as suas células nervosas. Essas placas começam a aparecer no cérebro anos antes do declínio mental se tornar perceptível.

Assim, havia grandes esperanças para uma classe de novos medicamentos baseados na ideia de que a placa amilóide é a causa definitiva – ou pelo menos uma das causas – do lento, mas constante, desmoronamento da memória que é uma das características comportamentais da doença de Alzheimer.

Mas a simples remoção de depósitos amilóides, ou placas, dos cérebros de pessoas com doença de Alzheimer não foi a mudança de jogo que alguns pensavam que seria, deixando mais de 6 milhões de pessoas com esta condição e os seus cuidadores e médicos à procura de tratamentos alternativos.

O recente fracasso de uma série de medicamentos para “ataque de placas” em proporcionar melhorias clinicamente significativas na condição dos pacientes de Alzheimer coloca os holofotes sobre os cientistas que têm pensado fora da caixa da placa amilóide.

Um deles é Greicius, que recentemente liderou um estudo genético descrito em artigo publicado em janeiro de 2024 em Neurônio. O estudo centra-se nas variantes de um gene chamado APOE e aventura-se no domínio da medicina personalizada: um medicamento que funciona para alguém portador de uma variante pode não ser necessariamente eficaz contra pessoas portadoras de outras variantes.

Pelo menos um quinto de todas as pessoas no planeta são portadoras de uma variante genética que as predispõe à doença de Alzheimer. Conhecido como APOE4, é uma das quatro versões de um gene chamado APOE. A versão do APOE que você carrega faz uma grande diferença no risco de Alzheimer.

A maioria das pessoas cujo genoma inclui uma cópia do APOE4 não acaba com o diagnóstico de Alzheimer. Mas as pessoas com uma única cópia correm o dobro ou o triplo do risco de desenvolver Alzheimer em comparação com as pessoas que têm duas cópias da variante mais comum, a APOE3. Aqueles com duas cópias de APOE4 (uma herdada maternamente e outra paternalmente) desenvolvem Alzheimer com uma frequência cerca de 10 vezes superior à das pessoas com duas cópias de APOE3.

“Cerca de 25% das pessoas de ascendência europeia são portadoras de APOE4, mas esta variante está presente em 50% a 60% dos pacientes com Alzheimer com ascendência europeia”, disse Greicius, professor de Iqbal Farrukh e Asad Jamal e professor de neurologia e ciências neurológicas.

(Uma terceira variante menos comum, a APOE2, é na verdade protetora em comparação com a APOE3. A quarta, APOE1, é tão rara que foram identificadas menos de 10 pessoas portadoras da doença.)

Das pessoas que desenvolvem a doença de Alzheimer, aquelas com uma cópia do APOE4 tendem a começar a apresentar sintomas mais rapidamente – cerca de cinco a 10 anos mais cedo, em média, do que aquelas com duas cópias do APOE3.

“O APOE4 faz a bola rolar bem antes do início normal”, disse Greicius.

A conexão indesejada

A variante APOE4 foi reconhecida pela primeira vez na década de 1970 como fator de risco para doenças cardiovasculares. No início da década de 1990, estudos dirigidos por um neurocientista da Duke University, o falecido Allen Roses, Ph.D., mostraram que o APOE4 também aumentava o risco de Alzheimer. Na época, os pesquisadores estavam focados principalmente na placa amilóide e na A-beta – o fragmento de proteína que se agrega para formar esses depósitos cerebrais – e estavam céticos sobre qualquer conexão do APOE4 com a doença de Alzheimer. Mas agora está escrito em pedra.

No entanto, três décadas depois, ninguém entende realmente por que as variantes da APOE afetam diferentemente o risco de Alzheimer. Nem sequer está claro o que o produto proteico do gene (designado “ApoE”) faz em primeiro lugar. Seja como for, genes semelhantes ao APOE foram identificados em todos os animais, desde amebas até mamíferos, então você sabe que ele deve estar fazendo algo importante – pode estar fazendo coisas diferentes em nossos cérebros do que em outras partes de nossos corpos.

Sabe-se que a ApoE transporta várias substâncias gordurosas dentro e entre as células, tanto dentro como fora do cérebro, como os passageiros de um ônibus. E suspeita-se que esteja envolvido na nossa resposta imunitária a infecções, uma vez que alguns dos ácidos gordos que transporta têm propriedades antimicrobianas.

Essa capacidade antimicrobiana, se for real, poderia ajudar a explicar uma intrigante distribuição étnica das variantes da APOE, cuja prevalência e nocividade parecem seguir gradientes geográficos opostos.

A probabilidade de ser portador do APOE4 depende, em parte, da origem dos seus antepassados. Pelo menos uma cópia do APOE4 no genoma de uma pessoa aparece em aproximadamente 1 em cada 3 pessoas de ascendência africana, por exemplo; cerca de 1 em cada 4 pessoas de ascendência europeia; e apenas 1 em 10 (ou mesmo apenas 1 em 20, de acordo com algumas pesquisas) em japoneses.

Mas o risco APOE4 corre na direção oposta. Entre os afrodescendentes, portar uma única cópia do APOE4 é pouco observável como fator de risco para Alzheimer. Para alguém de ascendência europeia, ter uma única cópia do APOE4 no genoma significa duas a três vezes o risco de ter duas cópias do APOE3. E os japoneses com uma única cópia do APOE4 correm um risco cinco vezes maior de contrair a doença de Alzheimer do que os seus compatriotas com duas cópias do APOE3. Ter duas cópias do APOE4 no seu genoma sempre aumenta o risco, mas muito mais se você for japonês, e menos se você tiver ascendência africana.

A maior frequência combinada mas o menor risco do APOE4 entre pessoas cujos ancestrais recentes habitaram a África – o continente onde os humanos se originaram – sugere aos biólogos que o APOE4 foi a primeira variante do APOE transportada em humanos. Alguns teorizam que a sua importância inicial foi no combate aos micróbios infecciosos, que abundam em climas mais quentes. À medida que os humanos migravam para fora de África, para ou através de climas mais frios e com menos exposição microbiana, diz a teoria, outras variantes – primeiro a agora dominante APOE3 e, mais tarde, a protetora APOE2 – surgiram e, com o tempo, tornaram-se mais comuns.

O poder do APOE4 de aumentar a probabilidade da doença de Alzheimer varia não apenas de acordo com a ascendência, mas também de acordo com o sexo. Mulheres de ascendência europeia entre 50 e 80 anos de idade que carregam uma cópia do APOE4 e uma cópia do APOE3 correm três ou quatro vezes mais risco do que aquelas com duas cópias do APOE3, enquanto homens da mesma idade com o mesmo status de APOE correm um risco apenas marginalmente aumentado, de acordo com uma revisão de autoria de Greicius em Neurônio em 2019.

Um acéfalo confronta um quebra-cabeças

Os cientistas concordam que o APOE4 é “ruim” no sentido de aumentar o risco de declínio cognitivo das pessoas em idade avançada. Mas se isso acontece porque a ApoE4 – a proteína para a qual a APOE4 é uma receita – tem um desempenho inferior (não faz o suficiente de alguma coisa boa que deveria estar fazendo no cérebro) ou porque a própria ApoE4 é um mau ator (fazendo alguma coisa ruim que não deveria estar fazendo lá) é uma questão em aberto.

Saber a resposta diria aos investigadores e aos criadores de medicamentos se o seu objetivo deveria ser aumentar ou diminuir o tom – um passo fundamental para encontrar um medicamento para lidar com o problema.

Isso é o que Greicius e seus colegas, incluindo o professor de medicina da Universidade de Washington, Chang-En Yu, Ph.D., que foi co-autor sênior de Greicius, se propuseram a determinar.

Para o seu estudo, obtiveram acesso a um registo gigante de pessoas com e sem Alzheimer, cujos genes tinham sido cuidadosamente examinados quanto ao estatuto APOE, e depois concentraram-se nas pessoas com 65 anos ou mais. Das 56.684 pessoas nesta coorte, um bom número eram portadores de APOE4 – sem surpresas – mas precisamente dois carregavam uma cópia de APOE4 que era tão defeituosa que não conseguia direcionar a produção da sua proteína ApoE com mau funcionamento correspondente.

Essas duas pessoas carregavam, junto com uma cópia não funcional do APOE4, uma cópia perfeitamente normal do APOE3. Nenhum deles, apesar da idade avançada (um tinha 90 anos na idade da morte, o outro 79 e ainda estava vivo na época), apresentava quaisquer sinais de declínio mental. Pelo contrário.

“Eles estavam em ótima forma”, disse Greicius. “Fiquei chocado ao saber que o homem de 90 anos, na inspeção post-mortem, não apresentava nenhum acúmulo apreciável de placa beta-amilóide no cérebro.”

O líquido cefalorraquidiano do mais jovem dos dois também estava desprovido de quaisquer alterações significativas de A-beta quando verificado pela última vez aos 76 anos. (Aos 75 anos, dois terços dos portadores assintomáticos de APOE3 / APOE4 – muito menos aqueles diagnosticados com sintomas cognitivos da doença de Alzheimer – normalmente apresentam níveis anormais de A-beta em seu líquido cefalorraquidiano.)

Evidentemente, o APOE4 não era simplesmente fraco demais para realizar o trabalho; na verdade, foram más notícias. Se você é portador de APOE4, ao que parece, estará melhor se essa variante genética não estiver produzindo ApoE4 do que se estiver.

“Este é o primeiro estudo em humanos a demonstrar que a ApoE4 é tóxica e que a sua perda pode ser protetora”, disse Greicius.

Ele observou que uma ausência completa de atividade da ApoE poderia ser prejudicial em órgãos periféricos como o coração. “Foram encontrados casos raros de pessoas sem nenhuma cópia funcional de qualquer variante”, disse Greicius. Eles tinham níveis de colesterol muito elevados, disse ele.

Mas nenhum desses dois indivíduos portadores de APOE4 quebrado, cada um dos quais carregava uma cópia funcional do APOE3, tinha colesterol altíssimo. “Aparentemente, uma cópia do APOE4 fora de serviço não faz mal”, disse Greicius.

A estrada à frente

Até agora, nenhuma molécula grande e pequena que pudesse ser usada como medicamento demonstrou inibir de forma segura e seletiva a produção ou atividade da proteína problemática, ApoE4. Encontrar uma droga tão discriminatória pode ser assustador.

Mas no curto prazo, pode não ser necessário. Um medicamento que derrube a APOE, mas não a elimine, de modo que a produção da ApoE não seja totalmente eliminada, pode ser seguro. A saúde robusta das pessoas no novo estudo, que tinham apenas uma única cópia funcional de um gene APOE, implica isso, disse Greicius.

A incapacidade de um medicamento distinguir entre diferentes variantes da APOE também não representaria um problema para o tratamento de pessoas portadoras de duas cópias da APOE4 (2%-3% de todas as pessoas), observou ele.

A nova pesquisa começou a resolver a incerteza dos cientistas sobre se deveriam colocar mais força na ApoE4 ou colocá-la fora de serviço. Isso deve dar alguma direção aos esforços de desenvolvimento de medicamentos, disse Greicius, que está acompanhando em colaboração com outros cientistas da Stanford Medicine para aprender mais sobre as interações da ApoE com outras proteínas-chave de transporte de gordura e descobrir diferenças na forma como a ApoE4 e suas contrapartes numeradas alternativamente selecionam quais substâncias gordurosas elas incorporam.

“Agora sabemos que caminho seguir”, disse ele.

ApoE4 não é um covarde. É cruel. Livre-se disso.