Células CAR-NK projetadas podem evitar a rejeição imunológica e atacar o câncer de forma mais eficaz

Uma das mais novas armas que os cientistas desenvolveram contra o câncer é um tipo de célula imunológica projetada conhecida como células CAR-NK (natural killer). Semelhante às células CAR-T, estas células podem ser programadas para atacar células cancerígenas.

Pesquisadores do MIT e da Harvard Medical School criaram agora uma nova maneira de projetar células CAR-NK que as torna muito menos propensas a serem rejeitadas pelo sistema imunológico do paciente, o que é uma desvantagem comum desse tipo de tratamento.

O novo avanço também pode facilitar o desenvolvimento de células CAR-NK “prontas para uso” que poderiam ser administradas aos pacientes assim que forem diagnosticados. As abordagens tradicionais para a engenharia de células CAR-NK ou CAR-T geralmente levam várias semanas.

“Isso nos permite fazer a engenharia de células CAR-NK em uma etapa que pode evitar a rejeição pelas células T do hospedeiro e outras células do sistema imunológico. E elas matam melhor as células cancerígenas e são mais seguras”, diz Jianzhu Chen, professor de biologia do MIT, membro do Instituto Koch de Pesquisa Integrativa do Câncer e um dos autores seniores do estudo.

Num estudo em ratos com sistema imunitário humanizado, os investigadores mostraram que estas células CAR-NK poderiam destruir a maioria das células cancerígenas enquanto evitavam o sistema imunitário do hospedeiro.

Rizwan Romee, professor associado de medicina na Harvard Medical School e no Dana-Farber Cancer Institute, também é autor sênior do artigo, que aparece no Comunicações da Natureza. O autor principal do artigo é Fuguo Liu, pós-doutorado no Instituto Koch e pesquisador da Dana-Farber.

Evitando o sistema imunológico

As células NK são uma parte crítica das defesas imunitárias naturais do corpo e a sua principal responsabilidade é localizar e matar células cancerígenas e células infectadas por vírus. Uma de suas estratégias de destruição celular, também usada pelas células T, é um processo denominado desgranulação. Através deste processo, as células imunitárias libertam uma proteína chamada perforina, que pode abrir buracos noutra célula para induzir a morte celular.

Para criar células CAR-NK para tratar pacientes com câncer, os médicos primeiro coletam uma amostra de sangue do paciente. As células NK são isoladas da amostra e projetadas para expressar uma proteína chamada receptor de antígeno quimérico (CAR), que pode ser projetada para atingir proteínas específicas encontradas nas células cancerígenas.

Então, as células passam várias semanas proliferando até que haja células suficientes para serem transfundidas de volta ao paciente. Uma abordagem semelhante também é usada para criar células CAR-T. Várias terapias com células CAR-T foram aprovadas para tratar cânceres do sangue, como linfoma e leucemia, mas os tratamentos CAR-NK ainda estão em ensaios clínicos.

Dado que demora tanto tempo a crescer uma população de células modificadas que podem ser infundidas no paciente, e essas células podem não ser tão viáveis ​​como as células provenientes de uma pessoa saudável, os investigadores estão a explorar uma abordagem alternativa: utilizar células NK de um dador saudável.

Essas células poderiam ser cultivadas em grandes quantidades e estariam prontas sempre que fossem necessárias. No entanto, a desvantagem destas células é que o sistema imunitário do receptor pode vê-las como estranhas e atacá-las antes que possam começar a matar as células cancerígenas.

No novo estudo, a equipe do MIT decidiu encontrar uma maneira de ajudar as células NK a se “esconderem” do sistema imunológico de um paciente. Através de estudos de interações de células imunológicas, eles mostraram que as células NK poderiam escapar da resposta das células T do hospedeiro se não transportassem proteínas de superfície chamadas proteínas HLA de classe 1. Essas proteínas, geralmente expressas nas superfícies das células NK, podem desencadear o ataque das células T se o sistema imunológico não as reconhecer como “próprias”.

Para tirar vantagem disso, os pesquisadores projetaram as células para expressar uma sequência de siRNA (RNA de interferência curta) que interfere nos genes do HLA classe 1. Eles também entregaram o gene CAR, bem como o gene para PD-L1 ou HLA-E de cadeia única (SCE). PD-L1 e SCE são proteínas que tornam as células NK mais eficazes, ativando genes que estão envolvidos na morte de células cancerígenas.

Todos esses genes podem ser transportados em um único pedaço de DNA, conhecido como construção, tornando simples a transformação de células NK do doador em células CAR-NK imuno-evasivas. Os pesquisadores usaram essa construção para criar células CAR-NK direcionadas a uma proteína chamada CD-19, que é frequentemente encontrada em células B cancerosas em pacientes com linfoma.

Células NK liberadas

Os pesquisadores testaram essas células CAR-NK em camundongos com sistema imunológico semelhante ao humano. Esses ratos também foram injetados com células de linfoma.

Os ratos que receberam células CAR-NK com a nova construção mantiveram a população de células NK durante pelo menos três semanas, e as células NK foram capazes de quase eliminar o cancro nesses ratos. Em camundongos que receberam células NK sem modificações genéticas ou células NK apenas com o gene CAR, as células imunológicas do hospedeiro atacaram as células NK do doador. Nestes ratos, as células NK morreram em duas semanas e o cancro espalhou-se sem controlo.

Os investigadores também descobriram que estas células CAR-NK modificadas tinham muito menos probabilidade de induzir a síndrome de libertação de citocinas – um efeito secundário comum dos tratamentos de imunoterapia, que pode causar complicações potencialmente fatais.

Devido ao perfil de segurança potencialmente melhor das células CAR-NK, Chen antecipa que elas poderiam eventualmente ser usadas no lugar das células CAR-T. Para quaisquer células CAR-NK que estejam agora em desenvolvimento para atingir o linfoma ou outros tipos de cancro, deverá ser possível adaptá-las adicionando a construção desenvolvida neste estudo, diz ele.

Os investigadores esperam agora realizar um ensaio clínico desta abordagem, trabalhando com colegas da Dana-Farber. Eles também estão trabalhando com uma empresa de biotecnologia local para testar células CAR-NK para tratar o lúpus, uma doença autoimune que faz com que o sistema imunológico ataque tecidos e órgãos saudáveis.

Esta história foi republicada como cortesia do MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), um site popular que cobre notícias sobre pesquisa, inovação e ensino do MIT.