Como o DNA repetitivo nas células cancerígenas desencadeia uma resposta imunológica

Compreender a interação entre células imunológicas e células cancerígenas tem implicações importantes para imunoterapias contra o câncer, incluindo medicamentos inibidores de checkpoint e terapias baseadas em células, bem como tratamentos mais recentes, como vacinas contra o câncer.

Na última década, o oncologista computacional Benjamin Greenbaum, Ph.D., tentou esclarecer como o sistema imunológico detecta o câncer. Uma parte essencial da pesquisa do Dr. Greenbaum concentrou-se nos padrões genéticos das células cancerígenas que ativam o próprio sistema imunológico de uma pessoa à medida que o câncer evolui. Este braço do sistema imunológico reconhece padrões moleculares que sinalizam uma ameaça.

Embora esses padrões, chamados de “padrões moleculares associados a patógenos” (PAMPs), surjam nas células do paciente, eles podem se assemelhar a um invasor estranho e iniciar uma resposta imunológica.

Sequências repetitivas de DNA, onde certos segmentos ocorrem repetidamente, podem dar origem a PAMPs. Estas sequências repetidas normalmente não são ativas, embora representem cerca de metade do genoma humano. Mas quando são ativados, podem produzir moléculas de RNA que se assemelham a padrões encontrados no código genético dos vírus – um fenômeno chamado “mimetismo viral”.

O laboratório Greenbaum tem se aprofundado na modelagem do mimetismo viral, tentando entender o que o causa, como o sistema imunológico responde a ele e como isso poderia moldar o processo de desenvolvimento das células cancerígenas.

Uma ferramenta para quantificar o mimetismo viral

O laboratório do Dr. Greenbaum – incluindo os membros Alexander Soloyov, Ph.D., Siyu Sun, Ph.D., e Stephen Martis, Ph.D. – em colaboração com uma equipe internacional de pesquisadores, desenvolveu um modelo matemático para quantificar o mimetismo viral com base em métodos de física estatística, aprendizado de máquina e dinâmica da evolução. Esta abordagem permitiu-lhes compreender os sinais que fazem com que certos imitadores virais sejam preservados no genoma, enquanto outros PAMPs são perdidos.

Eles publicaram seus resultados em 24 de setembro de 2025 em Genômica Celular.

“Ser capaz de quantificar o mimetismo, de ter bons métodos para avaliar o que o ativa ou desativa, vai nos ajudar a entender como o sistema imunológico inato interage com as células e impacta sua evolução, inclusive durante a evolução do câncer”, diz o Dr.

Eles descobriram que classes específicas de elementos repetitivos de DNA são particularmente bons para imitar vírus. Isto sugere que o mimetismo pode ter um propósito, como servir como defesa geral contra infecções virais. Esses elementos repetitivos também podem ajudar a proteger as células em desenvolvimento contra ameaças virais.

Também é possível que o mimetismo possa sinalizar disfunção celular – enviando um surto ao sistema imunológico porque há algo errado com uma célula que pode ameaçar o bem-estar de um organismo.

“Sendo quantitativos sobre este tema, podemos fornecer uma metodologia para responder a muitas questões sobre como o cancro e outras células chamam a atenção do sistema imunitário inato, apesar de estas células doentes ainda serem essencialmente ‘próprias’”, diz o Dr. “De onde vêm essas imitações e por que as células cancerígenas ainda apresentam algumas delas se resultam em maior atenção do sistema imunológico?”

Por exemplo, em 2024, seu laboratório relatou em Imunidade que sua ferramenta de pesquisa lhes permitiu obter informações sobre como as células cancerígenas do pâncreas evitam ataques de células imunológicas, acomodando repetições de DNA chamadas retrotransposons.

A abordagem matemática desenvolvida pelo Dr. Greenbaum e colegas deve prestar-se a muitas descobertas sobre como a imunidade inata afeta o desenvolvimento e a progressão do câncer.

“Uma melhor compreensão do que ativa o sistema imunológico inato pode nos ajudar a descobrir como melhorar as imunoterapias”, diz o Dr. Greenbaum. “Com as vacinas contra o cancro, poderia ajudar-nos a aprender como tornar as vacinas mais ou menos visíveis para o sistema imunitário, para que possamos sintonizar melhor o envolvimento imunitário”.

Seguindo em frente, diz o Dr. Greenbaum, a precisão que o modelo de pesquisa fornece ajudará na compreensão deste importante aspecto da biologia humana e no desenvolvimento de novas aplicações práticas.