O sequenciamento completo do genoma poderia combinar mais pacientes com câncer de mama com terapias e ensaios personalizados

O sequenciamento completo do genoma oferecido a pacientes com câncer de mama provavelmente identificará características genéticas únicas que poderiam orientar o tratamento imediato ou ajudar a adequar os pacientes aos ensaios clínicos, dizem cientistas da Universidade de Cambridge. Sua pesquisa é publicada em Oncologia da Lanceta.

Em 2022, 2,3 milhões de mulheres foram diagnosticadas com cancro da mama em todo o mundo e ocorreram 670.000 mortes relacionadas. Apesar do progresso significativo nos últimos anos, continua a ser um desafio identificar com precisão os melhores tratamentos para pacientes individuais e prever casos com pior prognóstico.

O sequenciamento completo do genoma é uma técnica poderosa que envolve a análise do DNA do paciente e do tumor em busca de alterações genéticas ou mutações. Isso fornece informações sobre a causa subjacente do tumor e o que o causa. Também pode fornecer informações valiosas para orientar o tratamento, por exemplo, identificando vulnerabilidades na composição do tumor ou detectando sinais de que um paciente pode ser resistente a um tratamento específico.

Embora a tecnologia esteja se tornando rapidamente mais barata – a Ultima Genomics anunciou recentemente que pode sequenciar um genoma humano por US$ 100 – ela não é amplamente utilizada no Serviço Nacional de Saúde (NHS) do Reino Unido. Oferecido através do Serviço de Medicina Genômica do NHS, está atualmente disponível para alguns tipos de câncer em adultos, cânceres raros, cânceres pediátricos e certos cânceres metastáticos.

A professora Serena Nik-Zainal, do Departamento de Medicina Genômica e do Instituto do Câncer Precoce da Universidade de Cambridge, disse: “Está se tornando cada vez mais possível usar o sequenciamento completo do genoma para informar o manejo do câncer, mas sem dúvida não está sendo usado em todo o seu potencial, e certamente não para alguns dos tipos mais comuns de câncer.

“Parte da razão é porque não temos estudos clínicos para apoiar a sua utilização, mas também é, em parte, precisamente porque a informação é muito rica – num certo sentido, a informação pode ser demasiado esmagadora para fazer sentido.”

Para ajudar a enfrentar estes desafios, o professor Nik-Zainal e colegas usaram dados de quase 2.500 mulheres de toda a Inglaterra, alojados na Biblioteca Nacional de Investigação Genómica – um dos maiores e mais valiosos activos de dados do mundo deste tipo e gerido pela Genomics England. Os dados das 2.500 mulheres vieram do seu recrutamento para o Projeto 100.000 Genomas e foram vinculados a registros clínicos e/ou de mortalidade, acompanhando os resultados ao longo de cinco anos.

Os investigadores procuraram alterações genéticas que causam ou influenciam o cancro da mama, incluindo problemas na forma como as células reparam o ADN.

A equipe descobriu que 27% dos casos de câncer de mama tinham características genéticas que poderiam ajudar a orientar imediatamente o tratamento personalizado, seja com medicamentos existentes ou com recrutamento para ensaios clínicos prospectivos ou atuais. Isto equivale a mais de 15.000 mulheres por ano no Reino Unido.

Entre as características identificadas estavam: HRD (deficiência de reparação dirigida por homologia), um problema de reparação do ADN encontrado em 12% de todos os cancros da mama; mutações únicas que poderiam ser alvo de medicamentos específicos; sinais de resistência à terapia hormonal; e padrões mutacionais que sugerem fraquezas no câncer que os tratamentos poderiam explorar.

A equipe identificou mais 15% de casos que apresentavam características que poderiam ser úteis para pesquisas futuras, como problemas com outras vias de reparo do DNA. Isso equivaleria a mais de 8.300 mulheres por ano.

A análise também forneceu insights sobre o prognóstico. Por exemplo, no subtipo mais comum de cancro da mama, conhecido como cancro da mama ER+HER2-, que representa aproximadamente 70% dos diagnósticos, havia fortes indicadores genéticos do quão agressivo o cancro poderia ser. Por exemplo, grandes alterações estruturais no ADN foram associadas a um risco muito maior de morte, tal como as assinaturas mutacionais APOBEC (um tipo de padrão de dano no ADN) e mutações no gene do cancro TP53. Esses marcadores genéticos foram mais preditivos do que as medidas tradicionais, como idade do paciente, estágio do câncer ou grau do tumor.

Usando os resultados, os pesquisadores criaram uma estrutura para ajudar os médicos a identificar quais pacientes precisam de tratamento mais agressivo e quais podem receber menos tratamento com segurança. Também sugeriu que cerca de 7.500 mulheres por ano com tumores de baixo grau podem beneficiar de um tratamento mais agressivo.

O professor Nik-Zainal disse: “O Reino Unido é um verdadeiro líder mundial em termos de sua capacidade de fazer o sequenciamento completo do genoma no NHS por meio do Serviço de Medicina Genômica. Agora que temos evidências em nível populacional de quão impactante o sequenciamento do genoma completo pode ser, temos o potencial de fazer a diferença na vida de milhares de pacientes todos os anos, ajudando a adaptar seus cuidados com mais precisão, dando mais tratamento àqueles que precisam e menos àqueles que não precisam.”

Além de serem utilizados para adaptar tratamentos a pacientes individuais, os dados de sequenciação do genoma completo podem ajudar a transformar a forma como recrutamos e conduzimos ensaios clínicos, acelerando o desenvolvimento de novos tratamentos tão necessários.

O professor Nik-Zainal acrescentou: “No momento, testamos os pacientes para apenas um pequeno número de mutações genéticas e podemos convidá-los a participar de um ensaio clínico se o paciente tiver uma mutação que corresponda ao alvo do ensaio. Mas se tivermos toda a sua leitura genética, não ficaremos mais restritos a ensaios únicos com um alvo específico. Poderíamos abrir enormemente o potencial de recrutamento para vários ensaios clínicos em paralelo, tornando o recrutamento para ensaios clínicos mais eficiente, em última análise, obtendo as terapias certas para os pacientes certos com muito mais rapidez.”