Gene ligado à perda de identidade de células beta pode explicar a progressão do diabetes tipo 2

Cientistas da cidade de Hope descobriram um gene chamado SMOC1 que desempenha um papel surpreendente no desenvolvimento do diabetes tipo 2 (T2D) convertendo células pancreáticas que normalmente produzem insulina naqueles que aumentam o açúcar no sangue.

As descobertas, publicadas em Comunicações da naturezaidentifique um novo alvo terapêutico importante para T2D e explique por que as células produtoras de insulina no pâncreas geralmente diminuem em número com a doença.

As ilhotas pancreáticas são grupos de células que produzem e liberam hormônios na corrente sanguínea. As células beta fabricam insulina que reduz o açúcar no sangue e as células alfa produzem glucagon que aumenta o açúcar no sangue.

Preservar esse equilíbrio hormonal é fundamental para regular os níveis normais de açúcar no sangue. Em T2D, algumas células beta funcionam mal, esquecem o trabalho designado e perdem suas características únicas. Eles começam a se comportar mais como células alfa, produzindo glucagon em vez de insulina, causando desregulação dos níveis de açúcar no sangue.

Para desvendar por que as células beta sofrem uma crise de identidade no T2D, os cientistas da cidade de esperança usaram técnicas avançadas de sequenciamento de RNA para analisar células de ilhotas individuais de 26 pessoas – meio com T2D e metade sem. Os pesquisadores classificaram as células em subgrupos precisos e mapearam como um tipo de célula passou para outro ao longo do tempo.

A equipe descobriu cinco tipos distintos de células de ilhotas, cada uma com sua própria trajetória e assinatura genética.

“Em pessoas saudáveis, as células das ilhotas podem amadurecer em diferentes direções-algumas se tornam mais como células alfa, outras como células beta”, disse o principal autor Adolfo Garcia-Ocaña, Ph.D., City of Hope Ruth B. e Robert K. Lanman Chair em Regulamentação de Gennes e Pesquisa de Drogas e Pesquisa do Departamento do Molecular & Cellular endocrinologia.

“Mas, no diabetes tipo 2, o caminho é apenas de uma maneira: as células beta começam a imitar as células alfa. Essa mudança pode explicar por que os níveis de insulina caem e os níveis de glucagon aumentam em pessoas com a doença”.

Em ilhotas saudáveis, algumas células seguem as vias de ramificação que podem levar à maturidade como células alfa ou células beta, sugerindo flexibilidade na identidade celular. Em ilhotas diabéticas, no entanto, essa fluidez foi perdida; As células beta se converteram apenas em células alfa.

Os pesquisadores também identificaram “células AB” que produzem insulina e glucagon. Essa descoberta incomum sugere que essas células são capazes de evoluir para células alfa ou beta.

Dos 10 genes que mostraram atividade consistente nas células que se transformam da beta para a identidade alfa, o SMOC1 se destacou como um jogador central. No entanto, a proteína que produz não permaneceu onde deveria.

“Normalmente, o SMOC1 é ativo em células alfa de pessoas saudáveis”, explicou o autor co-correspondente Geming Lu, MD, professor de pesquisa assistente. “Mas vimos começar a aparecer nas células beta diabéticas também. Não deveria estar lá”.

A atividade do SMOC1 no lugar errado levou a consequências indesejáveis: a produção de insulina caiu, a atividade dos genes que moldam a identidade das células beta diminuiu para uma parada e as células beta exibiam marcadores típicos das células imaturas ou alfa.

Tomados coletivamente, esses resultados implicam que a expressão do SMOC1 nas células beta reduz a insulina circulante, levando a níveis mais altos de açúcar no sangue, e oferecem aos cientistas uma melhor compreensão de como o T2D progride.

“Nossos resultados indicam que o SMOC1 aciona a disfunção das células beta e a mudança das células em direção a um estado de células alfa”, disse o Dr. Garcia-Ocaña. “Isso ajuda a explicar por que os níveis de insulina caem e os níveis de glucagon aumentam em pessoas com diabetes tipo 2”.

Então, o que é esse gene misterioso e o que ele faz?

“O gene SMOC1 mal foi estudado em diabetes”, explicou Randy Kang, associado sênior de pesquisa.

“A proteína que codifica se liga a fatores de crescimento que estimulam o desenvolvimento de tecidos em todo o corpo. Também se liga ao cálcio, o que é necessário para a liberação de insulina. Com base nessas propriedades, suspeitamos que o SMOC1 influencia fortemente a diferenciação e a função das células beta”.

As descobertas da cidade de Hope sugerem uma infinidade de novas abordagens emocionantes para o estudo, diagnóstico e tratamento de T2D:

• Ao mapear as mudanças nas células das ilhotas, os cientistas podem explorar maneiras de reverter ou prevenir transições prejudiciais antes de perturbar o controle do açúcar no sangue.

• Usando o SMOC1 como biomarcador de diagnóstico para mau funcionamento das células beta em T2D.

• Bloquear o SMOC1 ou reverter seus efeitos pode oferecer novas estratégias para proteger a função saudável das células beta e aprimorar a produção de insulina em pessoas com diabetes.

• Reconhecendo que algumas células podem alternar os tipos abre a porta para terapias de repetição de células que podem restaurar a produção de insulina.

• Compreender a flexibilidade das células AB e sua dinâmica de trajetória pode abrir caminhos para novas terapias regenerativas.

Em estudos futuros, os pesquisadores explorarão como a expressão do SMOC1 ocorre nas células beta em DT2, o que a regula, como eles podem controlar sua expressão e potenciais agentes que bloqueiam a atividade do SMOC1.