Alterações sinápticas no cérebro de pacientes com demência frontotemporal podem ser modeladas no laboratório

Os neurônios produzidos a partir de biópsias de pele dos pacientes com demência frontotemporal usando tecnologia moderna de células -tronco recapitulam a perda sináptica e a disfunção detectadas no cérebro dos pacientes, um novo estudo da Universidade do leste da Finlândia mostra.

A demência frontotemporal é uma doença neurodegenerativa progressiva que afeta os lobos frontal e temporal do cérebro. Os sintomas mais comuns são mudanças comportamentais, dificuldades na compreensão ou produção de fala, problemas em movimento e sintomas psiquiátricos.

Freqüentemente, a demência frontotemporal não possui causa genética identificada, mas especialmente em pacientes finlandeses, a expansão repetida hexanucleotídeo no gene C9orf72 é uma causa genética comum, presente em cerca de metade dos casos familiares e em 20% dos casos esporádicos onde não há histórico familiar da doença.

No entanto, os mecanismos da doença das diferentes formas de demência frontotemporal ainda são pouco compreendidos, e atualmente não há testes de diagnóstico ou tratamentos eficazes que afetem a progressão da doença em uso clínico.

Os estudos de imagem cerebral e neurofisiológicos mostraram que alterações patológicas e funcionais subjacentes aos sintomas ocorrem nas sinapses, as conexões entre os neurônios cerebrais, em pacientes com demência frontotemporal. Estudos de imagem PET mostraram perda significativa de sinapse no cérebro, e a estimulação magnética transcraniana indicou a função perturbada dos sistemas de neurotransmissores excitatórios e inibitórios, levando a neurotransmissão deficiente. Freqüentemente, os medicamentos que afetam os diferentes sistemas de neurotransmissores são usados ​​para mitigar os sintomas de pacientes com demência frontotemporal.

Acumulações de proteínas, perda sináptica e neurotransmissão perturbada

O novo estudo, publicado em Psiquiatria molecularUtilizou neurônios induzidos de células-tronco induzidas por células-tronco derivadas de biópsias de pele de pacientes com demência frontotemporal. Os neurônios foram produzidos a partir de pacientes com demência frontotemporal portadores da expansão repetida do C9orf72 e de pacientes esporádicos e comparados aos neurônios gerados por indivíduos saudáveis.

As culturas neuronais continham tipos de neurônios excitatórios e inibitórios de todas as camadas do córtex cerebral humano e, quando cultivadas por um longo período de tempo, também astrócitos, células gliais importantes que apoiam os neurônios.

Os neurônios que transportam a expansão de repetição do C9orf72 mostraram RNA neuropatológico e acumulações de proteínas DPR especificamente associadas à expansão repetida. Além disso, o acúmulo de proteínas p62 e TDP-43, normalmente encontrado no cérebro de pacientes com demência frontotemporal, foram detectados nos neurônios dos pacientes esporádicos e C9orf72 que carregam expansão.

“Esses achados indicaram que o sistema de modelos neuronais derivados do paciente se desenvolveu no estudo recapitula as alterações neuropatológicas típicas detectadas no cérebro de pacientes com demência frontotemporal”, diz o líder do grupo de pesquisa, Professor Annakaisa Haapasalo.

Estudos relacionados à estrutura e função sinápticos descobriram que o número de espinhas dendríticas foi significativamente reduzida nos neurônios C9orf72 de transporte de repetição de repetição e do paciente esporádico em comparação com neurônios saudáveis. Espinhos dendríticos são locais onde as sinapses entre os neurônios são formados.

“Os achados sugerem que a perda sináptica nos neurônios de pacientes com demência frontotemporal pode ser modelada nessas culturas neuronais derivadas de pacientes”, diz Nadine Huber, pesquisadora de pós-doutorado.

Além disso, quando os neurônios foram estimulados com diferentes neurotransmissores, verificou -se que os neurônios dos pacientes com demência frontotemporal responderam mais mal à estimulação em comparação aos neurônios de controle, indicando neurotransmissão perturbada.

Os neurônios tentam compensar mudanças sinápticas

As análises de expressão gênica dos neurônios revelaram alterações nos genes e vias biológicas envolvidas na regulação de estruturas e funções sinápticas, bem como em vários sistemas de neurotransmissores. A expressão de vários desses genes aumentou, o que pode indicar um mecanismo pelo qual os neurônios estão tentando compensar a perda de sinapses e o declínio na função sináptica.

“Observamos alterações sinápticas semelhantes nos neurônios dos pacientes com demência frontotemporal associada à expansão da expansão de C9orf72, sugerindo que a perda e a disfunção da sinapse são os fenômenos subjacentes da doença, independentemente do fundo genético do paciente”, diz Haapasalo.

Os pesquisadores esperam que mais estudos revelem mecanismos detalhados de nível molecular subjacentes aos déficits sinápticos observados, que podem beneficiar o desenvolvimento de novos biomarcadores e terapias para demência frontotemporal.

“O modelo de doença pré -clínica desenvolvido neste estudo será utilizado no futuro para testar os efeitos terapêuticos de vários medicamentos ou estimulação elétrica semelhante à estimulação transcraniana em pacientes”.