A plataforma de descoberta de medicamentos produz compostos otimizados contra o SARS-CoV-2 e os programas prometidos contra outros vírus à base de RNA

Em uma busca para desenvolver novos medicamentos antivirais para o Covid-19 e outras doenças, uma colaboração liderada por cientistas do Instituto Wertheim UF Scripps identificou um novo medicamento em potencial contra o vírus que causa o CoVid-19.

No processo, a equipe desenvolveu uma nova e poderosa plataforma para encontrar medicamentos para combater muitos tipos de doenças infecciosas.

Escrevendo no Jornal da American Chemical Societyos cientistas explicaram que começaram buscando “bolsos farmacêuticos” nas estruturas estáveis ​​do material genético viral. Como os buracos, esses bolsos oferecem espaços promissores para intervir com um medicamento preciso. A equipe então usou métodos sistemáticos de química, computacional e descoberta de medicamentos robóticos para encontrar e aperfeiçoar compostos capazes de funcionar como as chaves.

Seu composto refinado e otimizado, composto 6, liderou as proteínas virais SARS-CoV-2 a Malfold, mau funcionamento e, finalmente, ser destruído e removido pelas células, em testes de laboratório. Notavelmente, o trabalho deles também pode beneficiar outras doenças virais, disse Matthew D. Disney, Ph.D., professor do Instituto e presidente do Departamento de Química do Instituto e Tecnologia Biomédica Herbert Wertheim Scripps.

“O método que desenvolvemos pode ser aplicado a qualquer número de vírus à base de RNA que sobrecarregam a sociedade e têm opções de tratamento limitadas, incluindo influenza, norovírus, MERS, Marburg, Ebola, Zika e muito mais”, disse a Disney. “Já começamos a trabalhar em vários deles”.

Disney’s collaborators included Arnab Chatterjee, Ph.D., senior vice president of medicinal chemistry at the Skaggs-Calibr Institute for Innovative Medicines, in LaJolla, Calif., and Sumit Chanda, Ph.D., who headed the Center for Antiviral Medicines & Pandemic Preparedness at Scripps Research, part of the National Institutes of Health’s initiative to rebuild the nation’s antiviral medicine cabinet.

“Esta plataforma representa uma maneira transformadora de pensar sobre a descoberta de medicamentos”, disse Chatterjee. “Isso nos deu um roteiro não apenas para projetar antivirais para coronavírus, mas para estender rapidamente essa estratégia a outros alvos de RNA de alta prioridade em doenças infecciosas e além”.

Os autores co-primeiro foram Sandra Kovachka, Ph.D. e Amirhossein Taghavi, Ph.D., do Wertheim Uf Scripps Institute, e Jielei Wang, estudante de pós-graduação do Disney’s Lab.

O vírus SARS-CoV-2 é tão pequeno que levaria 1.000 deles de ponta a ponta forrados para igualar a largura de um cabelo humano típico. Ainda assim, seu genoma semelhante a cordas empacota instruções que enganam as células infectadas a fazer 27 proteínas.

Um deles, um mecanismo chamado elemento de mudança de quadro, permite o uso eficiente dos imóveis virais apertados. O Shallifter parece uma alavanca e funciona como a embreagem de um motor ou o desviador de uma bicicleta de 10 velocidades. Isso faz com que as máquinas de construção de proteínas da célula pausem enquanto lê o genoma do vírus. Em seguida, força as máquinas a mudar seu ponto de partida de construção de proteínas, direcionando assim a célula a montar uma nova proteína para replicação viral.

A Disney argumentou que esse elemento de mudança de quadro, conservado nas muitas variantes do SARS-CoV-2, serviria como um alvo ideal para uma droga focada em RNA.

Até recentemente, as estruturas de RNA eram vistas pelos cientistas como alvos de drogas especialmente desafiadores. O grupo da Disney se concentra há muito tempo em encontrar estruturas de RNA que sejam facilmente drogáveis, bem como tecnologias e bibliotecas compostas para atingir esse objetivo, permitindo que eles façam progressos rápidos.

No novo artigo, a equipe da Disney usou abordagens computacionais e experimentais para encontrar as sondas químicas certas que permitiriam à equipe mapear os bolsos e mutações de encadernação do elemento de troca de quadros. Esses métodos incluíram um Disney inventado chamado Chem-Clip (reticulação química e isolamento por puxar), útil para mapear os bolsos de ligação a drogas.

Análises e experimentações adicionais revelaram que um composto conhecido, Mirafloxacina, interferiu na montagem do elemento de mudança de quadro, embora não seja ideal. A descoberta de composto de alto rendimento robótica revelou oito andaimes químicos relacionados que poderiam se ligar às estruturas mapeadas de maneira semelhante. Sua atividade antiviral foi confirmada por meio de experimentos em células vivas infectadas com SARS-CoV-2. Eles descobriram que o composto 6 teve o impacto ideal. À frente, a equipe está desenvolvendo estratégias para aumentar a potência e a eficácia do composto 6.

O mais gratificante sobre essa colaboração, disse a Disney, é que a equipe mostrou como a experiência e as tecnologias de mistura produziram sistematicamente uma nova e poderosa maneira de atacar doenças virais que têm RNA como base genética.

“Essa estratégia oferece uma maneira direcionada e imparcial para projetar racionalmente medicamentos antivirais de moléculas pequenas”, disse a Disney, que dirige o Centro de Excelência do Instituto, RNA: da biologia à descoberta de medicamentos. “Ao vincular profundo experiência em biologia estrutural às capacidades de descoberta de medicamentos, estamos acelerando o caminho da biologia básica do RNA a potenciais medicamentos”.

Chanda, cuja equipe conduziu os testes baseados em células, disse que este projeto também demonstrou o trabalho rápido e de alto impacto realizado apenas nos três primeiros anos do Centros de Descoberta de Medicamentos Antivirais do NIH para patógenos do Programa de Preocupação Pandêmica (AVIDD).

“Este trabalho ilustra exatamente o que o Avidd foi projetado para fazer – pressione estratégias inovadoras que expandem o arsenal antiviral”, disse Chanda. “Ao mostrar que o RNA pode ser direcionado sistematicamente com moléculas semelhantes a drogas, a equipe abriu portas para medicamentos contra muitos vírus, não apenas SARS-Cov-2”.