O conjunto de ferramentas de engenharia de proteínas aumenta a eficácia das células CAR-T direcionadas ao sangue e aos cânceres sólidos

Os pesquisadores de câncer se concentraram em melhorar o sucesso das imunoterapias do câncer introduziram uma nova ferramenta em um estudo de Yale publicado em Nature Chemical Biology.

Neste estudo, os pesquisadores de Yale descrevem como projetaram uma ferramenta para projetar células CAR-T com receptores de antígeno quimérico (carros), uma imunoterapia pioneira. O novo conjunto de ferramentas, chamado IDRS-regiões intrinsecamente desordenadas-foi fundido às células CAR-T para melhorar sua capacidade de detectar e destruir as células cancerígenas, ampliando efetivamente os baixos sinais emitidos pelos antígenos.

A maioria das terapias de células CAR-T aprovadas pela FDA têm eficácia limitada contra cânceres que não expressam muitos antígenos de sinalização do câncer. No estudo, os pesquisadores fundiram o elemento IDR (de proteínas FUS, EWS ou TAF15) aos carros para melhorar sua citotoxicidade contra o câncer.

“Identificamos os IDRs, embora não estejam anteriormente associados à sinalização de células T, como um novo conjunto de ferramentas para construir um carro e melhorar sua função, representando um avanço da abordagem tradicional de utilizar domínios de proteínas de sinalização de células T em engenharia de carros”, diz Xiaolei su, Ph.D., autor sênior do estudo, um membro do Yale Cancer Center e Associate Profession of Cell Biology, Yeal Autor Sênior do Estudo, um membro do Yale Cancer Center e Associate Professional de Biology Biology, a Biologia Cellen, a Música Sênior do Yale Centro e Associado e associado associado e associado associado e associado associado e associado associado associado associado e associado associado associado e associado associado associado e associado associado associado associado associado associado associado associado associado associado associado associado associado a associado associado associado e associado associado associado de Biologia associada.

Eles testaram a eficácia dos IDRs em pratos cultivados e modelos de camundongos para validá-los como um novo conjunto de ferramentas modular para melhorar a função de matança das células CAR-T contra vários tumores. Em parte, eles descobriram que:

• Em pratos de cultura, os CAR-T-Ts modificados por IDR apresentaram atividade de morte substancialmente mais alta contra células cancerígenas. Eles foram particularmente eficazes contra aqueles que expressavam baixos níveis de antígenos -alvo (CD19, CD22 ou HER2).
• Tanto no câncer de sangue quanto nos modelos de camundongos tumorais sólidos, o FUS IDR CAR-T demonstrou melhores efeitos antitumorais. Esse efeito pode ser explicado por marcadores de exaustão reduzidos, incluindo PD1 e LAG3. As células CAR-T projetadas com FUS e TAF15 também melhoraram a eficácia contra os cânceres colorretais que expressam HER2.

O estudo observou que os IDRs existem em cerca de metade das proteínas humanas, o que significa que provavelmente há muito mais oportunidades de explorar no carro de engenharia no futuro.

“No futuro, examinaremos mais IDRs com diversos recursos bioquímicos para otimizar os projetos de carros para metas de câncer personalizadas. A mesma estratégia pode ser usada para projetar outros receptores imunes para melhorar suas funções na segmentação de doenças além do cancerígenas, incluindo fibrose, autoimune e doenças infecciosas”, diz su.