A descoberta sobre a proteína RAF em moscas há 20 anos leva ao teste de fase 1 da terapia contra tumores de câncer sólido

Cientistas da Université de Montreal e seu Instituto de Pesquisa em Imunologia e Câncer iniciaram um ensaio clínico de fase 1 para uma terapia de moléculas pequenas para tumores sólidos.

A molécula inibe a proteína RAF, que faz parte da via de sinalização pró-tumoral ras-mapk.

O avanço é uma colaboração entre as equipes de pesquisa da Professora de Química Anne Marinier, diretora da unidade de descoberta de drogas da IRIC, e a professora de medicina Marc Therrien, CEO da IRIC e diretora de sua unidade de pesquisa de sinalização intracelular.

Pedimos aos dois cientistas que olhassem para trás a longa gestação de seu trabalho, iniciada em moscas da fruta e abrangendo mais de 20 anos, que levou aos dias atuais.

Qual foi a premissa por trás desta pesquisa?

THERRIEN: Este projeto se originou de uma descoberta que fizemos no final dos anos 2000 na Fruit Fly Drosophila. Na época, elucidamos o mecanismo de ativação do oncogene da RAF, que se baseia na dimerização ou na formação de um par entre duas proteínas da RAF.

Esse avanço naturalmente nos levou a considerar o desenvolvimento de inibidores que bloqueariam esse processo. No entanto, essa abordagem provou ser muito mais complexa do que o esperado e tem sido um grande desafio nos últimos 15 anos.

Quais foram os marcos que levaram ao início de um ensaio clínico de fase 1?

THERRIEN: Várias fontes de financiamento foram fundamentais para o lançamento do projeto. Essa fase inicial levou ao desenvolvimento de biossensores capazes de monitorar de maneira simples e confiável a dimerização da RAF nas células, estabelecendo assim uma prova de conceito para a identificação de compostos que inibem essa dimerização.

Em seguida, estabelecemos uma colaboração estratégica de cinco anos, de 2012 a 2017, entre nossa equipe e um parceiro farmacêutico e a unidade de descoberta de drogas da IRIC. Essa colaboração resultou em uma primeira molécula capaz, com certas limitações, de bloquear a ativação da RAF.

De 2017 a 2020, desenvolvemos uma nova série de moléculas mais estáveis ​​e mais diversas, com potencial real como compostos de chumbo, ou seja, compostos cuja otimização pode levar a novos medicamentos. Também demonstramos pela primeira vez que nossas moléculas eram eficazes in vivo em camundongos. Esses marcos não teriam sido alcançados sem o apoio do SCC e das contribuições filantrópicas.

Em 2020, graças ao IRICOR, foi identificado um novo parceiro industrial: Ipsen, com quem assinamos uma parceria de dois anos para otimizar nossa série de compostos com o objetivo de gerar um candidato clínico. Essa parceria mobilizou os esforços conjuntos de químicos da unidade de descoberta de medicamentos, liderados por Pierre Beaulieu e biólogos do meu laboratório, liderados por Hugo Lavoie. No final desta colaboração, uma molécula candidata foi selecionada, levando à assinatura de um contrato de licenciamento com Ipsen no início de 2023.

Finalmente, graças a estudos pré-clínicos realizados em 2023-2024 com (a empresa biofarmacêutica francesa) Ipsen, este último obteve autorização da Food and Drug Administration nos Estados Unidos para iniciar um ensaio clínico de fase 1 em pacientes com tumores sólidos. Este ensaio clínico começou em março de 2025 em um hospital dos EUA e em breve será estendido a outros locais nos EUA e na Europa.

Como a equipe de Anne Marinier trouxe para a unidade de descoberta de drogas da IRIC?

Therrien: A participação deles foi, simplesmente, decisiva. Quando se trata de transformar uma hipótese biológica em entidades químicas terapêuticas, a experiência em química medicinal é essencial: projetar, sintetizar e otimizar moléculas é uma habilidade que apenas os químicos experientes podem fornecer.

A presença de uma subterna de químicos computacionais na unidade de descoberta de drogas, que apóia o projeto da molécula (ou CADD: design de medicamentos auxiliados por computador) por meio de técnicas de encaixe, experimentos de dinâmica molecular e aprendizado de máquina, também foi essencial para orientar os químicos e acelerar a otimização de moléculas.

Em que estágio de desenvolvimento o verdadeiro potencial dessa molécula foi reconhecido?

Marinier: Na descoberta de medicamentos, as moléculas sintetizadas são testadas e caracterizadas de acordo com uma sequência muito precisa de testes biológicos, chamada de “árvore de avaliação”. Um bom candidato progride com isso atendendo a critérios predefinidos para atividades e propriedades.

Em nossa equipe de química medicinal, começamos a acreditar no potencial de uma molécula quando atende à grande maioria desses critérios e, mais especificamente, quando sua potência e propriedades farmacocinéticas permitem que ela seja avaliada em um modelo de eficácia em uma dose considerada aceitável. É este estudo de eficácia in vivo que confirma se a molécula tem potencial terapêutico real.

No caso de nossa molécula candidata, os primeiros estudos de eficácia que demonstram a inibição do crescimento do tumor foram realizados sete meses após sua síntese inicial. Foi nesse ponto que a equipe começou a ter esperança real.

Quanto trabalho é necessário para desenvolver e refinar essa molécula?

Therrien: Desenvolver um medicamento é um enorme empreendimento a longo prazo que se baseia em colaboração entre inúmeras equipes com experiência complementar. Além dos estágios essenciais da pesquisa fundamental, as fases iniciais da descoberta de medicamentos incluem, entre outras coisas, a busca por compostos químicos bioativos, que geralmente envolve uma pequena equipe de cinco a seis químicos e biólogos.

No caso do projeto RAF, esse estágio inicial exigia a síntese e a avaliação biológica de mais de 900 novas moléculas antes de conseguirmos identificar a família química de nossa molécula candidata. A próxima etapa, que era otimizar esta série para projetar e identificar um candidato que atendeu a todos os critérios para um medicamento, incluindo a eficácia terapêutica demonstrada in vivo, exigia o estudo de mais de 950 novas moléculas adicionais.

Essa tarefa colossal envolveu o compromisso de mais de 20 pesquisadores, agentes de pesquisa, especialistas em propriedade intelectual, funcionários de empresas de serviços científicos externos e muitos outros.

Qual é a sua esperança no curto prazo para esta molécula terapêutica?

Therrien: Meu querido desejo é que essa molécula um dia ajude a salvar vidas. A missão fundamental da IRIC é fazer uma diferença real na luta contra o câncer. Se os ensaios clínicos em andamento forem conclusivos e levarem ao marketing de um medicamento eficaz, prescrito para os pacientes para melhorar sua expectativa de vida e qualidade de vida, seremos capazes de dizer com orgulho, a missão cumprida! Além do impacto clínico, esse sucesso também teria benefícios institucionais significativos para o IRIC e o UDEM, tanto em termos de visibilidade quanto de retornos financeiros.

Em geral, como você se sente sobre seu progresso até agora?

Marinier: Gostaria que nossa comunidade acadêmica na UDEM apreciasse plenamente essa conquista no mundo acadêmico, realizado com fundos extremamente limitados, que não estão nem perto dos orçamentos da indústria farmacêutica. Gostaria que nossa comunidade se orgulhasse da profundidade da pesquisa fundamental realizada pelos pesquisadores da UDEM e da qualidade da pesquisa translacional que está sendo desenvolvida em nossos campi.

Therrien: Estou confiante sobre o futuro, mas também realista. Desenvolver uma droga é como um esporte extremo: é uma jornada longa e imprevisível repleta de obstáculos. Cada obstáculo ao longo do caminho deve ser superado com rigor e resiliência. Sou motivado pela profunda convicção de que um dia, graças à ciência, pela ingenuidade das pessoas envolvidas e pelo poder do trabalho em equipe, atravessaremos a linha de chegada. E no final da estrada, um medicamento real do câncer mudará a vida dos pacientes.