As células T do carro de próxima geração podem expandir as opções de tratamento de câncer sólido

A terapia de células T do receptor de antígeno quimérico (CAR), que usa as células imunes de um paciente para combater o câncer, emergiu como uma maneira poderosa de tratar o linfoma e outros cânceres de sangue. Mas os pesquisadores lutaram para adaptar o tratamento para tumores sólidos – incluindo câncer de próstata, mama, pulmão e ovário – que compõem cerca de 90% de todos os casos de câncer.

Agora, uma equipe de pesquisa do USC Norris Comprehensive Cancer Center, em colaboração com a City of Hope, uma organização nacional de pesquisa e tratamento do câncer, encontrou uma solução promissora.

Os pesquisadores projetaram células T do CAR para produzir uma fusão de duas proteínas: citocina interleucina 12 (IL-12), que aumenta a atividade imunológica e um bloqueador programado de ligante da morte (PD-L1), um inibidor de ponto de verificação imune que impede que as células cancerígenas desativem o ataque imuno. Em modelos de camundongos de câncer de próstata e ovário, as células T modificadas do carro lançaram um ataque localizado, encolhendo o tumor sem causar toxicidade em outras partes do corpo.

Os resultados foram publicados na revista Engenharia biomédica da natureza.

“By designing CAR T cells that release both IL-12 and a PD-L1 blocker as a fusion protein, we can make the treatment safe and also much more effective, even against tumors that usually resist CAR T cell therapy,” said the study’s senior author, Saul Priceman, Ph.D., associate professor in the Department of Medicine at the Keck School of Medicine of USC and founding director of the Keck School of Medicine/Norris Center for Cancer Cellular Immunotherapy Research.

O presente estudo se concentrou no câncer de ovário e próstata, mas os pesquisadores dizem que os resultados podem ser amplamente aplicáveis ​​a outros tumores sólidos, incluindo câncer gastrointestinal e cerebral.

“Acreditamos que essa nova estratégia fornecerá um impulso produtivo às atuais terapias de células T do carro e pode ser aplicável a vários tipos de câncer”, disse John P. Murad, Ph.D., professor assistente de pesquisa no Departamento de Medicina da Keck School of Medicine e o primeiro autor do estudo.

Um ataque localizado

A terapia de células T do CAR envolve a alteração dos genes nas células T de um paciente, um tipo de célula “de combate” no sistema imunológico, para fazê -los destruir o câncer. Mas os cânceres sólidos apresentam um desafio, porque a área dentro e ao redor do tumor é hostil em relação às células T, impedindo -as de montar um forte ataque.

Os pesquisadores de Long os olhos de Long Il-12, uma poderosa citocina que pode reativar as células T e alterar favoravelmente o ambiente do tumor, como uma solução potencial. Mas entregar a IL-12 por conta própria pode causar toxicidade perigosa em outras partes do corpo. Para contornar isso, a equipe da USC-City of Hope encontrou uma maneira inteligente de aumentar a IL-12, mas apenas na região perto do tumor.

Para manter a IL-12 focada no tumor e evitar efeitos colaterais prejudiciais em outros lugares, os pesquisadores projetaram células T do carro para localizar a IL-12 em tumores sólidos, conectando-o a um bloqueador PD-L1, um tipo de inibidor do ponto de verificação imune.

Muitos cânceres evitam o sistema imunológico ativando “pontos de verificação”, sinais que dizem às células T para desacelerar ou parar de atacar. O PD-L1 é um desses pontos de verificação, e os tumores geralmente aumentam o PD-L1 naturalmente ou quando detectam células T do carro ativado.

Quando os tumores aumentam os níveis de PD-L1, os bloqueadores do PD-L1 se reúnem naturalmente na área. Ao vincular a IL-12 a um bloqueador de PD-L1, os pesquisadores garantiram que a IL-12 fosse entregue diretamente no local do tumor, aumentando a resposta imune lá, minimizando os efeitos colaterais em outras partes do corpo, onde os níveis de PD-L1 permaneceram baixos.

Os pesquisadores testaram as células T de CAR modificadas em culturas celulares e modelos de camundongos, achando que eles são altamente eficazes no encolhimento de tumores ovarianos e próstatas. A abordagem aumentou a capacidade das células T de penetrar em tumores e tornaram o ambiente circundante menos hostil. Também era seguro, com toxicidade mínima em outras partes do corpo, tornando -o uma terapia atraente para traduzir para os pacientes.

Ampla aplicabilidade

Além do câncer de ovário e da próstata, as descobertas podem ser relevantes para uma variedade de cânceres sólidos. A equipe de pesquisa agora está testando a abordagem no câncer de pâncreas e planeja expandir em breve para tumores colorretais e cerebrais.

“Não há dois cânceres da mesma forma, portanto, cada um precisa ser testado e validado como uma abordagem clínica em potencial. Mas a nova terapia pode ter ampla aplicabilidade, porque a maioria dos tumores sólidos cria um ambiente circundante que enfraquece o sistema imunológico, que estamos capitalizando com essa estratégia”, disse o Priceman, que também mantém a escola de câncer Norman e Mary.

Os pesquisadores pretendem transferir a técnica para ensaios clínicos dentro de um a dois anos.

A abordagem também pode ser útil além das células T do CAR, potencialmente ajudando a projetar outras células efetoras imunológicas-as células “caça” do sistema imunológico que atacam diretamente o câncer-incluindo linfócitos infiltrantes de tumores e células T do receptor de células T.