A correção de albumina projetada estende a hemofilia B meia-vida além da janela padrão de 3 a 4 dias

Após o dano dos vasos sanguíneos, a coagulação do sangue eficaz é essencial para interromper o sangramento. No entanto, esse processo é ineficiente em alguns indivíduos devido a fatores hereditários. A hemofilia B, por exemplo, resulta de uma deficiência no fator de coagulação IX (correção), o que pode levar ao sangramento prolongado após lesões ou cirurgia.

Assim, pacientes com hemofilia B são frequentemente tratados com correção recombinante como uma terapia de reposição e, embora essa abordagem tenha melhorado o tratamento para a hemofilia B, as meias-vidas plasmáticas dos produtos aprovados são de apenas 3 a 4 dias e são necessárias injeções frequentes. Consequentemente, há uma necessidade premente de produtos corrigidos recombinantes com meia-vida plasmática aprimorada que permite doses menos frequentes.

Em um estudo publicado emComunicações da naturezaos laboratórios do professor Jan Terje Andersen na Universidade de Oslo e Alessio Branchini/Mirko Pinotti na Universidade de Ferrara (Itália) apresentam o design e a caracterização de variantes de fixação de albumina humana de ação humana, cada um exibindo propriedades farmacocinéticas exclusivas.

O avanço foi possível com o uso de uma variante de albumina humana projetada com três substituições de aminoácidos, E505Q/T527M/K573P (QMP), com aumento da ligação dependente de pH ao receptor FC neonatal (FCRN), um receptor celular crítico para a albumasastase. Essa variante da albumina foi fundida para as variantes de correção projetada, e as moléculas resultantes demonstraram ter half-lives estendidas, mas distintas.

A substituição de aminoácidos Fix R338L (Padua) hiperativa foi incorporada ao lado de uma modificação adicional que afeta a interação da correção com o reservatório extravascular do colágeno IV. Especificamente, uma lisina (K5) foi substituída por alanina (K5A) ou arginina (K5R). Isso modula a afinidade de ligação entre o FIX e o colágeno IV, pois o K5A reduz e o K5R aumenta a interação.

Notavelmente, a substituição de Pádua neutraliza a atividade reduzida da variante K5A, pois a hiperatividade foi observada em todas as fusões fixas fundidas por albumina que contêm padue fix. É importante ressaltar que as variantes de correção de engenharia foram eficientemente clivadas da albumina após a ativação pelo FXIA, o que é necessário para a atividade coagulante ideal da correção.

Além disso, embora a eficácia da terapia de reposição seja tipicamente avaliada com base na atividade de correção no plasma, é importante considerar que a correção também se liga ao colágeno extravascular IV, o que contribui para a eficiência geral da coagulação do sangue. Estudos em um modelo de camundongo hemofilia B mostraram que a substituição de aminoácidos K5R corrigida aprimorou a distribuição extravascular da albumina QMP de albumina fundida por Padua. A modificação realmente melhorou a distribuição e a meia-vida funcional em três vezes.

Consequentemente, essa engenharia resultou em um candidato terapêutico caracterizado por biodistribuição aprimorada e um perfil funcional favorável. Por outro lado, a variante de fixação de Pádua com a substituição de aminoácidos K5A demonstrou distribuição extravascular insignificante, enquanto exibia os níveis mais altos de plasma nos primeiros momentos, seguidos por um rápido declínio.

Tomados em conjunto, esses achados endossam a utilização de Pádua K5a e Padua K5R como opções hiperativas para terapia de curto ou longo prazo, respectivamente, oferecendo oportunidades para terapia de reposição personalizada de hemofilia B.

“Antes dos avanços no tratamento, pacientes com hemofilia B – particularmente aqueles com casos graves – diminuíram significativamente a expectativa de vida, geralmente sucumbindo a complicações como sangramento intracraniano descontrolado ou hemorragias articulares antes de atingir a reposição da reposição.

“Apesar desses avanços, permanece uma oportunidade substancial para aprimorar o design de produtos fixos, particularmente para melhorar a adesão aos regimes profiláticos que atualmente requerem infusões frequentes. Em nosso artigo mais recente, discutimos como a albumina humana, que é o otimizada para o que se alvo de fcrn, pode servir como um transportador de fixo, enquanto é o que se destina específicos ou não como se alvo o que não tem como alvo o que não é um círculo, o que se alvo o que se alvo, o que é um dos transportadores que não são um círculo, o que é o que é o que é um círculo, o que é um círculo, que pode ser o que se destaca, o que é um dos mais albustantes que são otimizados para o que se destacam. Tais projetos de proteínas guiados por biologia podem abrir caminho para opções de tratamento mais personalizadas “, diz o professor Jan Terje Andersen.