A combinação de dois drogas mostra promessa para ajudar a curar feridas crônicas

Os pesquisadores da Universidade de Oregon testaram uma nova terapia medicamentosa combinada que poderia desmantelar as bactérias difíceis de tratar que habitam infecções crônicas de feridas.

Suas descobertas, publicadas. 29 no diário Microbiologia Aplicada e Ambientalilumina maneiras de desenvolver tratamentos antimicrobianos mais eficazes que promovem a cura em feridas crônicas. Tais tratamentos também podem ajudar a reduzir o risco de infecções graves que às vezes levam a amputações, como úlceras diabéticas.

A abordagem combina substâncias há muito conhecidas que pouco fazem por conta própria contra patógenos difíceis de tratar em feridas crônicas, a saber, a bactéria pseudomonas aeruginosa. Porém, adicionando pequenas doses de uma molécula simples chamada clorato aos antibióticos padrão, a combinação provou 10.000 vezes mais eficaz na morte de células bacterianas no laboratório do que os antibióticos de drogas únicas. Esse tipo de potência reduziu a dose de medicação necessária para matar P. aeruginosa.

Se os achados puderem ser traduzidos para os seres humanos, eles podem ajudar a reduzir o tempo que os pacientes precisam estar em antibióticos e diminuir os riscos de toxicidade, disse Melanie Spero, professora assistente de biologia na Faculdade de Artes e Ciências da UO e autor sênior do estudo.

Embora investigado aqui no contexto de infecções crônicas de feridas, a estratégia pode prometer a lidar com a resistência a antibióticos de maneira mais ampla.

“Acho que as combinações de drogas serão uma abordagem crítica que nos ajuda a lutar contra a ascensão da resistência a antibióticos”, disse Spero. “Encontrar exemplos de sinergia entre antimicrobianos que já estão no mercado serão realmente valiosos. E precisaremos se aprofundar nos mecanismos por trás do motivo pelo qual eles funcionam bem juntos”.

Desafios no tratamento de infecções crônicas de feridas

Uma ferida crônica é um tecido ferido que não começou a se curar dentro de prazos normais de quatro a 12 semanas. O tipo mais comum é uma úlcera diabética, disse Spero, que é uma ferida aberta na parte inferior do pé que se forma de baixa circulação, pressão prolongada e falta de sensação.

De acordo com a pesquisa publicada pela American Diabetes Association, cerca de 1 em cada 4 pessoas com diabetes tipo 2 desenvolvem uma úlcera para os pés e mais da metade desses casos é infectada.

“Uma infecção ativa é a complicação mais comum que impede que a ferida seja curativa e fechamento”, disse Spero, acrescentando que quando as úlceras graves, 1 em 5 do pé diabético, exigem uma amputação. “É muito debilitante, mas não há muita pesquisa de microbiologia sendo feita nesse campo. Portanto, é uma oportunidade de fazer uma grande diferença”.

Mudanças no fluxo sanguíneo, a alta demanda de oxigênio das células inflamatórias e a presença de bactérias no local da ferida crônica limitam o quanto o oxigênio atinge o tecido, impedindo a cura. Essas condições de baixo oxigênio também são o próprio problema que dificulta a luta de infecções bacterianas: desmascara a resistência e a tolerância a antibióticos.

Quando um local da ferida se torna limitado por oxigênio, as bactérias mudam para respirar o nitrato para energia, conhecida como respiração de nitrato. Seu crescimento diminui sem oxigênio, mas eles ainda sobrevivem e continuam se espalhando.

O crescimento lento resultante das bactérias, particularmente P. aeruginosa, os torna notoriamente tolerantes aos antibióticos convencionais. Isso ocorre porque muitos medicamentos são classificados com base em quão bem eles matam bactérias em rápido crescimento, disse Spero. Mas se as bactérias estão crescendo lentamente, esses antibióticos, que também são frequentemente testados apenas em condições ricos em oxigênio, acabam sendo ineficazes, disse ela.

Pelo menos quando administrado por conta própria, Spero encontrou.

Obtendo mais quilometragem dos antibióticos atuais

Quando os antibióticos são combinados com uma pequena molécula chamada clorato, “enfatiza a célula bacteriana de uma maneira que a torna super suscetível a antibióticos”, disse Spero.

A pesquisa baseia -se em estudos que Speero conduziu pela primeira vez como estudioso de pós -doutorado no Instituto de Tecnologia da Califórnia. Ela descobriu anteriormente que o clorato, um composto simples que é inofensivo a mamíferos e humanos nas baixas doses usadas em seus estudos, transforma antibióticos de artistas mornos em matadoras de bactérias potentes em culturas celulares e modelos de camundongos diabéticos.

Seu último estudo mostra que os trabalhos clortos para tornar todos os tipos de antibióticos mais eficazes para matar P. aeruginosa e podem diminuir a dose de antibióticos necessários para combater o patógeno. Com uma pequena quantidade de clorato na mistura, sua equipe pode usar 1% da dose padrão do antibiótico ceftazidime de amplo espectro, segundo a pesquisa.

“No caso de infecções crônicas, as pessoas geralmente estão em antibióticos por longos períodos de tempo, e isso pode causar estragos no corpo”, disse Spero. “Os medicamentos com altas toxicidades podem atrapalhar os micróbios intestinais e ter efeitos colaterais graves. Qualquer coisa que possamos fazer para reduzir a quantidade de tempo que uma pessoa estará em antibióticos e diminuirá a dosagem, melhor”.

Os resultados vêm de testes de laboratório controlados em culturas de células bacterianas; portanto, a tradução para a clínica ainda está muito abaixo da linha. Especialmente porque as infecções crônicas geralmente não envolvem uma única bactéria, disse Spero, pois hospedam bairros microbianos inteiros vivendo e interagindo juntos. Portanto, descobrir como as combinações de drogas afetam essas comunidades complexas nos organismos modelo é um próximo passo óbvio, acrescentou.

O mecanismo exato de como o clorato aumenta os antibióticos também é um mistério. Spero explicou que o clorato é conhecido pelos cientistas para sequestrar a respiração de nitrato; portanto, na completa ausência de oxigênio, os micróbios são eliminados. Mas, nos microambientes de níveis baixos – ou altos – de oxigênio, as bactérias podem de alguma forma reparar que danificam e toleram o produto químico. Portanto, nas exibições tradicionais de drogas únicas, que geralmente são realizadas em condições de alto oxigênio, o clorato foi negligenciado, disse Spero.

“Acho que é isso que não apreciamos plenamente: os tipos de tensões que esses compostos impõem à célula que é invisível para nós”, disse ela. “Se nossa única métrica é a viabilidade – as bactérias vivem ou morrem? – isso é tudo o que procuraremos. Precisamos perguntar quais processos estão sendo empurrados ou estressados ​​na célula que podem levar ao seu colapso na presença de antibióticos”.

Spero espera que olhar “sob o capô” de uma célula durante a exposição ao clorato-antibiótico mostre aos cientistas a maquinaria biológica de como as bactérias se tornam suscetíveis a uma variedade de antibióticos.

“Isso terá implicações importantes não apenas para o tratamento de infecções crônicas de feridas, mas também amplamente para o campo de doenças infecciosas e nossa luta contra a resistência a antibióticos e a falha do tratamento”, afirmou Spero. “Depois que entendemos os mecanismos de sinergia de drogas, podemos começar a encontrar outras moléculas que provocam esses comportamentos sinérgicos, e não parecerá um jogo de adivinhação em que testamos todas as combinações possíveis de medicamentos. Podemos começar a fazer o design racional de medicamentos, usando moléculas que já foram aprovadas”.