A descoberta da atividade do gene GPR45 em cílios cerebrais lança luz sobre raízes genéticas de comer demais

Usando uma ferramenta chamada Mapping Meiotic Automated (AMM) que foi desenvolvido no UT Southwestern Medical Center, uma equipe de pesquisadores identificou um gene que parece ser a chave para regular a ingestão de alimentos.

As descobertas, publicadas em Ciênciapoderia levar a novas estratégias para combater a obesidade, uma condição que afeta cerca de 40% dos adultos dos EUA e mais de um bilhão de pessoas em todo o mundo.

“Esta pesquisa descobre uma via de sinalização anteriormente desconhecida em pequenas estruturas semelhantes a antenas em neurônios cerebrais que desempenham um papel crítico no controle do apetite, abrindo novas portas para tratamentos anti-obesidade”, disse o líder do estudo Zhao Zhang, Ph.D., professor assistente do centro para os genéticos do hospedeiro de defesa e medicina da UT no Soutwestern.

O influxo de medicamentos para perda de peso nos últimos anos revolucionou o setor de assistência médica, não apenas fornecendo resultados sustentados, mas também fornecendo benefícios significativos à saúde cardiovascular, gerenciamento de açúcar no sangue e regulação da pressão arterial e colesterol. Esta pesquisa mais recente abre as portas para novos alvos que podem ser usados ​​sozinhos ou com medicamentos existentes para perda de peso para controlar o apetite.

Pensa -se que o peso corporal seja influenciado por uma combinação de fatores ambientais e genética. No entanto, encontrar variantes de genes que contribuem para o ganho de peso em humanos é um desafio porque dietas e estilos de vida variam dramaticamente, explicou o Dr. Zhang. Assim, para entender melhor a genética da obesidade, ele e seus colegas se voltaram para a genética, aprimorada pela AMM.

The AMM approach—developed by UTSW Nobel Laureate and study co-author Bruce Beutler, MD, Director of the Center for the Genetics of Host Defense and Professor of Immunology and Internal Medicine—involves inducing genetic mutations in mice, screening for certain traits, and then identifying the causative mutation in real time based on genotypic analysis and high-speed computation, combining statistical analysis with artificial intelligence.

Usando essa estratégia, a equipe de pesquisa abriu duas mutações diferentes em um gene chamado GPR45, que levaram os animais afetados a se tornarem obesos em uma dieta padrão.

A exclusão de GPR45 em embriões saudáveis ​​de camundongos usando a ferramenta de edição de genes CRISPR causou o mesmo resultado, confirmando que esse gene desempenha um papel fundamental na regulação do peso corporal. Outras experiências mostraram que o ganho de peso doentio dos roedores, iniciado por seis semanas de idade, foi causado por um excesso de comércio significativo em comparação com os companheiros de ninhada que não carregam as mutações.

Como pesquisas anteriores na UTSW e em outros lugares mostraram que os comportamentos de alimentação são tipicamente regulados por uma região cerebral conhecida como hipotálamo, o Dr. Zhang e seus colegas procuraram ver se o GPR45, o produto proteico do gene GPR45, foi expresso lá.

Eles não apenas encontraram essa proteína ativa em neurônios hipotalâmicos, mas também restringiram sua localização a pequenas extensões celulares chamadas cílios primários. As proteínas produzidas por outros genes que controlam o apetite, como o MC4R, também são encontrados nos cílios primários.

Tanto as mutações do MC4R quanto um número crescente de distúrbios genéticos raros conhecidos como ciliopatias têm sido associados à obesidade pediátrica. Mas o papel das proteínas ligadas à obesidade nos cílios primários não foi claro.

A equipe do Dr. Zhang descobriu que o GPR45 serve como transportador, movendo uma proteína conhecida como Gαs do interior da célula para cílios primários, onde liga o MC4R para controlar o apetite.

As mutações identificadas através da genética avançada parecem impedir essa migração; Sem o GPR45 presente nos cílios, o MC4R fica fora, levando os animais a comer demais.

Dois medicamentos que têm como alvo o MC4R já existem, explicou o Dr. Zhang, mas eles são aprovados apenas pela Food and Drug Administration para tratar a obesidade causada por mutações genéticas raras que afetam a via MC4R. Como esse gene é ativo em outros tecidos e os medicamentos podem ativar receptores semelhantes, eles não podem ser usados ​​para tratar a obesidade devido a outras causas.

Ele sugere que o desenvolvimento de medicamentos para aumentar a atividade do GPR45 poderia oferecer uma nova alternativa ao combate à obesidade.