A proteína ‘Switch Master Control Switch’ que aumenta a doença neurodegenerativa oferece um novo alvo de tratamento

Os cientistas do Southwestern Medical Center identificaram uma proteína que parece atuar como uma chave de controle principal para a gliose reativa, uma característica proeminente de muitas doenças neurodegenerativas que se pensa contribuir para sua patologia. As descobertas dos pesquisadores, publicados em Neurônioeventualmente poderia levar a novos tratamentos para as doenças de Alzheimer, Parkinson e Huntington e outras condições neurodegenerativas.

“A gliose reativa pode ajudar o sistema nervoso a se adaptar às condições estressantes para continuar o funcionamento saudável, mas também pode ser desadaptativo, até causando a morte neuronal. Aprender a controlar essa condição pode nos ajudar a proteger as células dos aspectos negativos da gliose reativa, a alteração da trajetória de doenças neurodegenerativas”, disse a bietiva. O Dr. Zhang co-liderou o estudo com o primeiro autor Tianjin Shen, Ph.D., cientista de pesquisa no Zhang Lab.

Mais da metade do volume do sistema nervoso central é feito de glia, células não neuronais que suportam neurônios, fornecendo nutrientes, produzindo isolamento e removendo patógenos e células mortas. Astrócitos e microglia são dois tipos de células gliais comuns. Quando o sistema nervoso central fica estressado através de trauma ou doença, essas células proliferam e crescem, secretando proteínas protetoras, absorvendo fatores prejudiciais e escorando a barreira hematoencefálica, todas as características da gliose reativa.

No entanto, essa condição também pode ter efeitos prejudiciais, explicou o Dr. Zhang. A gliose reativa pode prejudicar as conexões entre os neurônios, chamados sinapses; Restringir a regeneração de axônios, as longas extensões nos neurônios; aumentar a neuroinflamação; e pronta apoptose, ou morte celular programada. Pensa -se que esses aspectos negativos da gliose reativa desempenham um papel significativo na patologia das doenças neurodegenerativas.

Embora os pesquisadores tenham identificado várias proteínas envolvidas na gliose reativa, acredita -se que sua produção seja regulada por genes mais a montante na cascata de sinalização molecular responsável por essa condição. Para procurar os controles mestre dessa condição, o Dr. Zhang e seus colegas pesquisaram um banco de dados de atividade gênica nos astrócitos de camundongos depois que essas células foram expostas a uma toxina bacteriana que causa inflamação. Eles logo se destacaram no GADD45G, um gene cuja atividade aumentou significativamente em resposta à toxina.

O GADD45G faz parte de uma família maior de genes identificados como sensores de estresse na pesquisa do câncer, mas seu papel nos astrócitos saudáveis ​​não foi claro. Para buscar respostas, os pesquisadores trabalharam com camundongos cujos astrócitos foram alterados para produzir superproduce o GADD45G, o produto proteico do gene GADD45G.

Essa modificação não apenas estimulou a gliose reativa em astrócitos, mas também em células não modificadas próximas. Isso sugeriu que os astrócitos secretaram sinais químicos para solicitar gliose reativa em outros tipos de células – uma teoria que os pesquisadores confirmaram usando astrócitos geneticamente modificados que crescem em uma placa de Petri com neurônios. Em ambos os experimentos, a gliose reativa motivada pelos astrócitos diminuiu o número de sinapses neuronais e desencadeou a inflamação.

Em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer grave, os pesquisadores encontraram aumento da atividade do GADD45G no cérebro, apoiando a idéia de que o gene instiga a gliose reativa que acompanha essa doença. Análise da atividade gênica em pessoas com Alzheimer confirmou que esse gene também é regulado em pacientes humanos.

Quando os pesquisadores modificaram geneticamente o modelo para produzir mais GADD45G, os sintomas da doença foram dramaticamente piores do que em modelos não modificados-seus cérebros coletavam o dobro da quantidade de proteína patológica amilóide-beta e aumentou significativamente a inflamação em idade anterior.

Por outro lado, a exclusão seletiva de GADD45G em astrócitos reduziu significativamente a quantidade de proteína amilóide-beta no modelo. Além disso, a regulação negativa do gene aumentou a cognição no modelo de Alzheimer, aumentando o desempenho em vários testes de aprendizado e memória.

Juntos, disse o Dr. Zhang, esses resultados sugerem que o GADD45G serve como um mestre regulador da gliose reativa. Encontrar maneiras de controlar sua atividade pode eventualmente melhorar os resultados para Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas.

Outros pesquisadores da UTSW que contribuíram para este estudo são Wenjiao Tai, Ph.D., instrutor de biologia molecular; Shuaipeng MA, Ph.D., Xiaoling Zhong, Ph.D. e Yuhua Zou, M.Sc., cientistas de pesquisa; e Dongfang Jiang, Ph.D., pesquisador de pós -doutorado.