O tratamento do câncer da bexiga reprograma a medula óssea para aumentar a capacidade de combate ao câncer do sistema imunológico

Mais de três décadas atrás, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou Bacillus Calmette-Guérin (BCG) como a primeira imunoterapia contra o câncer. E ainda é usado hoje para tratar o câncer de bexiga em estágio inicial.

Agora, uma equipe de pesquisadores da Weill Cornell Medicine e Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) está expandindo a compreensão de como o tratamento funciona – um entendimento que pode ajudar a melhorar a eficácia das imunoterapias de maneira mais ampla.

O BCG é uma tensão enfraquecida da bactéria Mycobacterium bovis, que é usada em todo o mundo como vacina contra a tuberculose infantil. No tratamento do câncer de bexiga, o BCG é usado em concentrações mais altas, e a suposição tem sido que funciona principalmente pela infecção de células cancerígenas locais, chamando a atenção das células imunológicas do paciente para atacar o tumor – embora exatamente como ele funciona não tenha sido totalmente claro. Os cientistas não tinham certeza de que a extensão em que a resposta imune que elimina o câncer é direcionada contra as bactérias versus o tumor.

“É um exemplo de terapia que provou ser clinicamente eficaz antes de entendermos completamente todos os mecanismos subjacentes”, disse o médico-cientista Dr. Michael Glickman, diretor interino do Centro de Imunobiologia do Câncer da Marie-Josée Kravis.

Em um novo estudo, publicado em Células cancerígenasO Dr. Glickman e seus colegas mostraram que o BCG não funciona apenas localmente na bexiga, mas reprogramas e amplifica as células na medula óssea que dão origem a uma classe de células imunológicas chamadas células mielóides – aumentando a capacidade do sistema imunológico de combater o câncer de maneira mais geral.

“A terapia do BCG tem sido uma das imunoterapias mais bem-sucedidas para o câncer”, acrescentou o Dr. Steven Josefowicz, professor associado de patologia e medicina laboratorial da Weill Cornell Medicine e co-senior autor do estudo, juntamente com o Dr. Glickman. “E agora está claro que melhora a capacidade do sistema imunológico inato de combater o câncer”.

O sistema imunológico “inato” oferece defesas gerais rápidas contra novas ameaças, enquanto o sistema imunológico “adaptativo” prepara respostas adaptadas às ameaças que encontrou anteriormente.

A pesquisa combinou uma análise sofisticada de amostras de sangue de pacientes com câncer de bexiga que foram tratados com BCG com estudos em modelos de camundongos de câncer de bexiga.

O estudo foi liderado por autores de co-primeira, Dr. Andrew Daman, pesquisador de pós-doutorado no Josefowicz Lab, e pelo Dr. Anthony Antonelli, um pós-doutorado no Laboratório Glickman-que inicialmente concebeu e iniciou o projeto como o Dr. Gil, como o Dr. Gil, como a Medicine Medicine Medicina, como uma das focas médicas, como o Dr. Gil, como a Dra. Glickman Lab.

Estudando os efeitos do BCG fora da bexiga

Os cientistas sabem que o BCG, que é injetado na bexiga através de um cateter, atua localmente como uma imunoterapia, melhorando a capacidade das células T de eliminar as células cancerígenas. Mas exatamente como isso foi realizado não estava totalmente claro.

“O longo entendimento da medicina é que, para trabalhar como tratamento, o BCG deve estar em contato direto com o local do tumor”, disse Daman. “E você pode introduzir altas concentrações de BCG na bexiga de uma maneira que você não pode com outros tipos de câncer e que não requer bombeá -lo por todo o corpo, arriscando efeitos colaterais tóxicos”.

O novo estudo mapeia os efeitos mais amplos do BCG fora da bexiga.

Pesquisas anteriores mostraram que, quando administradas como vacina, as bactérias BCG elevam as defesas gerais do corpo contra uma variedade de outras infecções, incluindo vírus. Um recente ensaio clínico, por exemplo, descobriu que a vacina contra o BCG ajudava a proteger os residentes do lar de idosos contra infecções respiratórias virais.

“Então, a questão era se essa proteção não específica e mais ampla que é estimulada pelo BCG no contexto de infecções também se estende ao câncer”, disse Antonelli. “O entendimento científico foi que o BCG estava basicamente confinado à bexiga, que era onde estava tendo seu efeito. Mas isso acaba por não ser a história completa”.

Novas idéias sobre os efeitos anticâncer do BCG

A equipe mostrou que, quando o BCG foi administrado a ratos em suas bexigas, as bactérias viajaram para a medula óssea – e poderiam ser realmente cultivadas diretamente a partir dela.

E está na medula óssea, onde são feitas novas células imunológicas, que as bactérias influenciam todo o corpo – impede o sistema imunológico inato a reagir a novas ameaças (assim como para os residentes do lar de idosos que receberam vacinas contra o BCG).

Mudando sua atenção de camundongos para pacientes com câncer de bexiga tratados com BCG, os pesquisadores usaram o sequenciamento de células únicas de enriquecimento progenitor (PIE-seq)-um método analítico especializado desenvolvido pelo Josefowicz Lab-que estuda profundamente que os bônus de circulação raros são raros de um exemplo e as células progenitoras de um tipo de sangue, de um pouco de sangue, em vez de uma coleta rara de um exemplo de células de sangue, de um modo de sangue, a partir de um pouco de sangue, a partir de um exato, as células progenitoras de um tipo de sangue que são mais simples, a partir de um exato, as células progenitoras de um tipo de sangue são simples, a partir de um exato, as células progenitoras de um tipo de sangue são simples, a partir de um exato de um pouco de sangue. Essa abordagem permitiu aos pesquisadores entender como o tratamento com BCG afeta as células -tronco, o desenvolvimento precoce de células imunológicas e as células mielóides maduras que elas se tornam.

Ao comparar a atividade gênica antes e após o tratamento com BCG, os pesquisadores descobriram mudanças importantes. O estudo mostrou que o tratamento com BCG altera a programação de células-tronco e células sanguíneas em estágio inicial na medula óssea. Como resultado, novas células imunes que se desenvolvem a partir dessas células reprogramadas se tornam melhores no combate tumores.

“Essas descobertas mostram que esse treinamento do sistema imunológico inato que acontece com a vacina BCG também ocorre no contexto da administração da bexiga do BCG para tratar o câncer”, disse o Dr. Redelman-Sidi.

O estudo foi possível pela coleta em andamento de amostras de sangue de pacientes com câncer de bexiga tratados com BCG pelo cirurgião urológico da MSK, Dr. Eugene Pietzak, que foi co-autor do estudo. A pesquisa também incluiu pacientes da Universidade McGill.

Combinando BCG com inibidores do ponto de verificação

Além disso, os cientistas demonstraram em camundongos que, quando o BCG foi combinado com outro tipo de imunoterapia chamada terapia com inibidores do ponto de verificação, era melhor em encolher tumores e prolongar a vida útil do que qualquer um dos tratamentos.

Os inibidores do ponto de verificação funcionam liberando o “freio” nas células T, permitindo que o corpo reconheça e atacasse células cancerígenas de maneira mais eficaz. Essas células T, por sua vez, recebem instruções das células mielóides que o papel mostra o BCG estimulando, criando uma sinergia entre as duas abordagens.

“Então, isso tem amplas implicações para a imunoterapia de maneira mais geral”, disse Josefowicz. “Agora sabemos que essa reprogramação de células imunes que acontece na medula óssea que aprimora as respostas inatas da imunidade pode ser uma estratégia para melhorar os efeitos das imunoterapias existentes”.

As próximas etapas para a pesquisa podem explorar novas maneiras de estimular essa reprogramação, além de estudar se a introdução de BCG na bexiga pode aumentar a eficácia da imunoterapia contra outros tipos de câncer.

“Claro, agora isso é bastante especulativo”, observou o Dr. Glickman.