A estratégia negligenciada mostra promessa para o tratamento do câncer de cólon mutado Kras

As mutações do KRAS estão entre as alterações genéticas mais comuns no câncer e são consideradas particularmente difíceis de tratar. No câncer de cólon, a segunda causa mais comum de morte por câncer, essas mutações limitam severamente as opções terapêuticas.

Os resultados de um estudo liderado pelo Center for Cancer Research na Universidade Médica de Viena, publicada recentemente no Journal Medicina molecular do EMBOagora aumentam uma estratégia anteriormente considerada: o bloqueio direcionado da via de sinalização EGFR-mesmo na presença de uma mutação KRAS. Isso poderia tornar o câncer de cólon mutado Kras mais tratável do que se pensava anteriormente.

“Nossos resultados mostram que o EGFR, um receptor na superfície celular de muitas células, também desempenha um papel ativo nos tumores colorretais mutados por KRAS-e de uma maneira diferente do que pensou anteriormente”, explica o primeiro autor Dana Krauß (Centro de Pesquisa do Câncer na Universidade Médica de Viena e Centro de Câncer Vienna de Meduni Vienna e Universidade Viena).

“Essa descoberta contradiz a suposição de longa data de que esse receptor não tem relevância terapêutica em tumores com uma mutação KRAS”.

Utilizando os chamados organoides tumorais-tumores de menina feitos a partir de células cancerígenas do cólon isoladas de modelos específicos de camundongos-a equipe de pesquisa foi capaz de demonstrar que a remoção do EGFR tem um efeito profundo no metabolismo das células cancerígenas.

As células processaram o açúcar e os aminoácidos de uma maneira completamente diferente-uma indicação de novas vulnerabilidades em tumores mutados por KRAS. Além disso, o bloqueio do EGFR ativou uma assinatura específica de genes associada a uma maior sobrevivência de pacientes com câncer colorretal (CRC) com mutações KRAS.

Gene poderia desempenhar um papel fundamental

O EGFR foi anteriormente considerado um alvo terapêutico ineficaz em tumores mutados por KRAS. No entanto, as análises metabólicas mostraram agora que o bloqueio de EGFR nos organoides colorretais diminui o metabolismo do açúcar (glicólise) e faz com que as células tumorais mudem para a glutamina – uma mudança fundamental no metabolismo celular.

Ao mesmo tempo, as principais vias de sinalização de crescimento foram significativamente enfraquecidas. Também foi surpreendente a redução observada no tamanho das células e a ativação das assinaturas de células -tronco e a via de sinalização Wnt conhecida por estar envolvida no desenvolvimento da CRC – uma indicação de que as células tumorais respondem ao bloqueio do EGFR com um programa de desenvolvimento alternativo.

O gene SMOC2 foi descoberto para desempenhar um papel fundamental nesses processos: é responsável por religar o metabolismo celular e ativar novas redes de sinalização. Ao analisar conjuntos de dados de pacientes extensos, os pesquisadores também foram capazes de mostrar que a assinatura de genes identificada está associada a uma melhor sobrevida em pacientes com CRC mutada por KRAS.

A prática atual questionou

Esses achados fornecem uma explicação mecanicista para o motivo pelo qual o EGFR também desempenha um papel nos tumores mutados por KRAS-e questiona a prática atual de excluir esses pacientes de terapias direcionadas a EGFR. Ao mesmo tempo, eles fortalecem a abordagem do desenvolvimento de terapias combinadas que bloqueiam o EGFR e o KRAS no futuro. Embora os ensaios clínicos ainda estejam pendentes, os dados mostram que a CRC mutada KRAS pode ser mais tratável do que se pensava anteriormente.

“Esta pesquisa mostra como é importante questionar criticamente as suposições – especialmente em doenças para as quais atualmente existem poucas terapias eficazes”, enfatiza a líder do estudo Maria Sibilia, chefe do Centro de Pesquisa do Câncer da Meduni Viena.