Como seus genes interagem com seu ambiente altera o risco de sua doença. Nova pesquisa conta os caminhos

Sentado na sala de exames do meu médico, fiquei surpreso quando ela me disse: “A genética não importa realmente para doenças crônicas”. Em vez disso, ela continuou: “O estilo de vida de uma pessoa, o que ela come e o quanto eles exercitam, determinam se elas recebem doenças cardíacas”.

Como pesquisador que estuda a genética da doença, não discordo totalmente – os fatores de estilo de estilo desempenham um grande papel na determinação de quem recebe uma doença e quem não. Mas eles estão longe de toda a história. Desde que os cientistas mapearam o genoma humano em 2003, os pesquisadores descobriram que a genética também desempenha um grande papel no risco da doença de uma pessoa.

Estudos que se concentram na estimativa da herdabilidade da doença – isto é, quanto diferenças genéticas explicam as diferenças no risco de doenças – geralmente atribuem uma fração substancial da variação da doença à genética. Mutações em todo o genoma parecem desempenhar um papel em doenças como o diabetes tipo 2, que é cerca de 17% hereditária, e a esquizofrenia, que é cerca de 80% de herança. Em contraste com doenças como Tay-Sachs ou fibrose cística, onde mutações em um único gene causam uma doença, doenças crônicas tendem a ser poligênicas, o que significa que são influenciadas por múltiplas mutações em muitos genes em todo o genoma.

Toda doença complexa possui fatores de risco genéticos e ambientais. A maioria dos pesquisadores estuda esses fatores separadamente devido aos desafios técnicos e à falta de conjuntos de dados grandes e uniformes. Embora alguns tenham criado técnicas para superar esses desafios, eles ainda não foram aplicados a um conjunto abrangente de doenças e exposições ambientais.

Em nossa pesquisa recentemente publicada, meu colega Alkes Price e eu desenvolvi ferramentas para alavancar conjuntos de dados recém -disponíveis para quantificar os efeitos articulares que os fatores de risco genético e ambiental têm na biologia subjacente à doença.

Aspirina, genética e câncer de cólon

Para ilustrar o efeito que as interações gene-ambiente têm sobre doenças, vamos considerar o exemplo do uso de aspirina e câncer de cólon.

Em 2001, os pesquisadores do Centro de Pesquisa do Câncer de Fred Hutchinson estavam estudando o quão regularmente a aspirina diminuiu o risco de câncer de cólon. Eles se perguntavam se as mutações genéticas que diminuíram a velocidade com que a rapidez quebrou aspirina – os níveis de aspirina no corpo do corpo permaneceriam mais altos – pode aumentar o efeito protetor da droga contra o câncer de cólon. Eles estavam certos: apenas pacientes com metabolismo lento da aspirina tiveram um risco diminuído de câncer de cólon, indicando que a eficácia de um medicamento pode depender da genética de uma pessoa.

Isso levanta a questão de como a genética e diferentes combinações de exposições ambientais, como os medicamentos que um paciente está tomando, pode afetar o risco de uma pessoa e a eficácia de um tratamento para eles. Quantos casos de variações genéticas influenciam diretamente a eficácia de uma droga?

A interação gene-ambiente de câncer de cólon e aspirina é incomum. Envolve uma mutação em um único local no genoma que tem um grande efeito no risco de câncer de cólon. Os últimos 25 anos de genética humana mostraram aos pesquisadores que esses tipos de mutações de grande efeito são raros.

Por exemplo, uma análise descobriu que o efeito mediano de uma variante genética na altura é de apenas 0,14 milímetros. Em vez disso, geralmente existem centenas de variações que cada uma delas tem efeitos pequenos, mas cumulativos, no risco da doença de uma pessoa, dificultando a localização.

Como os pesquisadores poderiam detectar essas pequenas interações gene-ambiente em centenas de pontos no genoma?

Interações poligênicas de genes-ambiente

Começamos procurando casos em que variantes genéticas em todo o genoma apresentaram efeitos diferentes na biologia de uma pessoa em diferentes ambientes. Em vez de tentar detectar os pequenos efeitos de cada variante genética, uma de cada vez, agregamos dados em todo o genoma para transformar esses pequenos efeitos individuais em um grande efeito em todo o genoma.

Usando dados do biobank do Reino Unido – um grande banco de dados contendo dados genéticos e de saúde de cerca de 500.000 pessoas – estimamos a influência de milhões de variantes genéticas em 33 características e doenças complexas, como altura e asma. Agrupamos pessoas com base em exposições ambientais, como poluição do ar, tabagismo e padrões alimentares. Finalmente, desenvolvemos testes estatísticos para estudar como os efeitos da genética no risco de doenças e nos níveis de biomarcadores variaram com essas exposições.

Encontramos três tipos de interações gene-ambiente.

Primeiro, encontramos 19 pares de características complexas e exposições ambientais que são influenciadas por variantes genéticas em todo o genoma. Por exemplo, o efeito da genética nos níveis de glóbulos brancos no corpo diferiu entre fumantes e não fumantes. Quando comparamos os efeitos das mutações genéticas entre os dois grupos, a força da interação gene-ambiente sugeriu que o tabagismo muda a maneira como a genética influencia a contagem de glóbulos brancos.

Segundo, procuramos casos em que a herdabilidade de uma característica varia dependendo do meio ambiente. Em outras palavras, em vez de algumas variantes genéticas tendo efeitos diferentes em diferentes ambientes, todos eles são mais fortes em alguns ambientes. Por exemplo, descobrimos que a herdabilidade do índice de massa corporal – a proporção de peso e altura – aumentou 5% para as pessoas mais ativas. Isso significa que a genética desempenha um papel maior no IMC, mais ativo você é. Encontramos 28 pares de traços-ambiente, incluindo níveis de colesterol HDL e consumo de álcool, bem como neuroticismo e insônia autorreferida.

Terceiro, procuramos um tipo de interação gene-ambiente chamada amplificação proporcional ou articular. Aqui, os efeitos genéticos crescem com o aumento das exposições ambientais e vice -versa. Isso resulta em um equilíbrio relativamente igual de efeitos genéticos e ambientais em uma característica. Por exemplo, à medida que o tempo autorreferido gasto assistindo a televisão aumentou, a variação genética e ambiental aumentou para a relação cintura-quadril de uma pessoa. Isso provavelmente reflete a influência de outros comportamentos relacionados ao tempo gasto assistindo televisão, como diminuição do exercício físico. Encontramos 15 pares de traços-ambiente, incluindo capacidade pulmonar e fumo, e níveis de glicose e consumo de álcool.

Também procuramos casos em que o sexo biológico, em vez de exposições ambientais, influenciou as interações com os genes. Trabalhos anteriores mostraram evidências dessas interações gene por sexo e encontramos exemplos adicionais dos efeitos do sexo biológico nos três tipos de interações gene-ambiente. Por exemplo, descobrimos que o neuroticismo tinha efeitos genéticos que variavam entre o sexo.

Finalmente, também descobrimos que vários tipos de interações gene-ambiente podem afetar a mesma característica. Por exemplo, os efeitos da genética na pressão arterial sistólica variaram pelo sexo, indicando que algumas variantes genéticas têm efeitos diferentes em homens e mulheres.

Novos modelos de gene-ambiente

Como entendemos esses tipos distintos de interações gene-ambiente? Argumentamos que eles podem ajudar os pesquisadores a entender melhor os mecanismos biológicos subjacentes que levam de riscos genéticos e ambientais à doença e como a variação genética leva a diferenças no risco de doença entre as pessoas.

Os genes relacionados à mesma função funcionam juntos em uma unidade chamada caminho. Por exemplo, podemos dizer que os genes envolvidos na fabricação de heme – o componente dos glóbulos vermelhos que carregam oxigênio – são coletivamente parte da via de síntese do heme. As quantidades resultantes de heme circulando no corpo influenciam outros processos biológicos, incluindo aqueles que podem levar ao desenvolvimento de anemia e câncer. Nosso modelo sugere que as exposições ambientais modificam diferentes partes dessas vias, o que pode explicar por que vimos diferentes tipos de interações gene-ambiente.

No futuro, essas descobertas podem levar a tratamentos mais personalizados com base no genoma de uma pessoa. Por exemplo, os médicos podem um dia poder dizer se é mais provável que alguém diminua o risco de doenças cardíacas, tomando medicamentos para perda de peso ou se exercitando.

Nossos resultados mostram como o estudo das interações gene-ambiente pode dizer aos pesquisadores não apenas sobre quais fatores genéticos e ambientais aumentam seu risco de doença, mas também o que dá errado no corpo onde.

Este artigo é republicado da conversa sob uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.