Como as células nervosas resilientes lutam contra a demência

Uma equipe de pesquisa da UCL encontrou pistas sobre por que algumas células nervosas morrem em demência e não outras, através de um novo estudo em moscas da fruta. O estudo, publicado em Relatórios de célulasestá ajudando a responder a uma das maiores perguntas da pesquisa de demência, que é crucial para encontrar novos tratamentos para diminuir a velocidade ou impedir que a condição se desenvolva.

Os pesquisadores investigaram por que algumas células nervosas nos cérebros da mosca de frutas são resistentes a processos de doenças que causam demência frontotemporal (FTD) e esclerose lateral amiotrófica (ALS) em humanos, enquanto outros são mais vulneráveis.

O autor sênior Dra. Teresa Niccoli (UCL Institute of Healthy Envelhing, UCL Biosciences) disse: “Na demência, vemos que algumas partes do cérebro são afetadas e não outras. Por exemplo, em FTD, suas células nervosas na frente de nossos cérebros – a parte de nosso cérebro responsável pelo processamento da linguagem, e emoções e comportamento – o tato é afetado primeiro.

“Mas por que algumas células nervosas são afetadas e não outras? Essa é uma das maiores questões da pesquisa de demência.

“Se entendermos o que torna algumas células nervosas resistentes a doenças que causam demência, isso pode nos ajudar a descobrir novos tratamentos para interromper essas doenças em suas trilhas”.

O que causa FTD e ALS?

ALS é a doença dos neurônios motores mais comum, um grupo de condições que danificam progressivamente partes do sistema nervoso e não há cura conhecida. A ELA afeta o cérebro e a medula espinhal, atacando os neurônios e os nervos que controlam o movimento, fazendo com que eles morram e levando à fraqueza muscular progressiva e às vezes demência. Atualmente, existe apenas um medicamento aprovado para a ALS no Reino Unido, que se estende por alguns meses e é eficaz apenas para uma minúscula minoria de pacientes. Um terço dos pacientes morrem dentro de um ano após o diagnóstico.

FTD é um tipo raro de demência relacionado à ALS. Aproximadamente 31.000 pessoas no Reino Unido vivem com FTD – menos de 1 em cada 1.000 pessoas. FTD é um espectro de condições, com uma variedade de mecanismos biológicos complexos que podem causar isso. Os sintomas podem incluir dificuldades com a linguagem e a fala, mas também mudanças de comportamento e personalidade, e podem afetar o movimento e o controle muscular. Não há cura para o FTD, nem há tratamentos que possam impedir que a condição progredisse.

O Dr. Niccoli está estudando uma população de pequenas moscas de frutas com uma mutação no gene C9orf72, que é a causa mais comum de FTD e ALS.

Pessoas com mudanças nesse gene tendem a ter um acúmulo de aglomerados de proteínas nocivos nas células nervosas, levando a FTD ou ALS.

Em um estudo anterior, o Dr. Niccoli identificou que as alterações no gene C9orf72 fizeram com que o cérebro da mosca processe o açúcar de maneira diferente.

Agora, o Dr. Niccoli está usando a tecnologia de ponta para explorar por que algumas células nervosas em moscas são mais resistentes a danos.

Entendendo a ‘resiliência’ contra a doença da demência genética

O mais recente estudo do Dr. Niccoli revelou uma característica importante nas células nervosas da mosca que são mais resistentes aos efeitos da mutação C9orf72.

Ela descobriu que as células nervosas têm uma chance melhor se forem melhores em limpar o desperdício prejudicial de proteínas em moscas com alterações no gene C9orf72.

O Dr. Niccoli disse: “Vejamos o cérebro da mosca como uma cidade. O cérebro é uma cidade composta por diferentes ‘bairros’, com alguns descartando seus resíduos melhor do que outros.

“Os bairros com boas medidas de descarte de resíduos, como coleta regular de lixo e sistemas de reciclagem eficientes, lidam melhor quando ocorre um evento inesperado – como uma inundação ou um derramamento químico – do que os bairros sem esses sistemas em vigor.

“Quando olhamos para as células nervosas com mudanças genéticas ligadas ao FTD e ALS, as que estão melhor equipadas para limpar o desperdício de proteínas sobreviveram, enquanto os que não morreram.

“Demos uma olhada mais de perto por que essas células poderiam estar sobrevivendo, apesar das proteínas nocivas que se acumulam”.

Isso só foi possível graças a uma tecnologia-chamado sequenciamento de RNA de célula única-que permitiu que o Dr. Niccoli examinasse como as células nervosas individuais se comportaram. Isso significava que ela também poderia estudar as diferenças sutis entre as células nervosas resilientes em comparação com as que morreram.

“Graças a essa técnica que nos permitiu diminuir o zoom em células cerebrais individuais em moscas, também descobrimos que as células nervosas resilientes tinham maior atividade de uma proteína envolvida na limpeza de resíduos. Quando aumentamos essa proteína – chamado XBP1 – em moscas, isso ajudou o cérebro a lidar com o efeito tóxico das proteínas.

“Isso sugere que, pelo menos em moscas, aumentar a atividade XBP1 poderia proteger contra essa mudança genética. Ainda não sabemos se isso terá o mesmo efeito nas células nervosas humanas”.

Criar um mapa de atividades individuais de células cerebrais como essa é possível em moscas, que têm cérebros muito menores que os humanos. No momento, não está claro se os mesmos princípios de resiliência vistos em moscas se aplica aos seres humanos, mas mais pesquisas podem revelar mais respostas.

Niccoli disse: “Nossos próximos passos serão analisar se o aumento das proteínas envolvidas na depuração de proteínas aumenta a resiliência contra as alterações C9orf72 nas células nervosas humanas cultivadas no laboratório e em estudos de camundongos. Em seguida, teremos uma idéia melhor de se o direcionamento de XBP1 ou proteínas semelhantes em humanos poderia nos ajudar a descobrir novos medicamentos para FTD ou ALS.

O Dr. Jacqui Hanley, chefe de financiamento de pesquisa da Research UK de Alzheimer, disse: “O trabalho do Dr. Niccoli continua a esclarecer nosso entendimento em torno de um raro tipo de demência.

“Ainda é muito cedo para dizer se os níveis de aumento da proteína XBP1 ou proteínas similares podem ajudar a proteger contra a DFT em humanos. Mas a identificação desses processos moleculares por trás da resiliência é um primeiro passo vital para encontrar novos tratamentos de demência.

“A doença de Alzheimer, a causa mais comum de demência, viu alguns sucessos recentes com novos tratamentos. Mas precisamos desesperadamente de uma variedade de medicamentos que podem impedir várias doenças complexas no cérebro de progredir em outros tipos de demência, como o FTD”.