Alterações genéticas relacionadas à idade no sangue associado ao mau prognóstico do câncer

Pesquisadores do Francis Crick Institute, UCL, Gustave Roussy e Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), descobriram que a expansão das células sanguíneas mutantes, um fenômeno ligado ao envelhecimento, pode ser encontrado em tumores canceros e está associado a resultados piores para os pacientes.

Compreender a interface biológica de mudanças genéticas relacionadas à idade e doenças do envelhecimento, como câncer e doenças cardiovasculares, é importante para desenvolver terapias preventivas para uma proporção crescente da população.

A hematopoiese clonal do potencial indeterminado (ChIP) é uma condição em que as células -tronco do sangue acumulam mutações ao longo do tempo, influenciadas pelo envelhecimento e fatores ambientais externos. O CHIP já demonstrou estar associado ao risco de distúrbios relacionados à idade, como doenças cardiovasculares, mas o impacto dessas mudanças genéticas na evolução do câncer sólido não foi completamente investigado.

O trabalho, publicado hoje no New England Journal of Medicineé um estudo detalhado da ligação entre chip e câncer, em mais de 400 pacientes com câncer de pulmão como parte do Tracerx e estudos de paz e 49.000 pacientes com diferentes tipos de câncer de MSK.

Prognóstico de chip e câncer

Um exame inicial das amostras de sangue permitiu que a equipe de pesquisa determine quais pacientes tiveram mutações de chip no sangue. Quando combinados com dados clínicos, os cientistas observaram que essas mutações estavam associadas a pacientes que vivem por um período mais curto, independentemente da idade ou do estágio em que o câncer foi diagnosticado.

Os pesquisadores estudaram pacientes com chip com mais detalhes e determinar se as mutações específicas também estavam presentes em seus tumores pulmonares devido à infiltração de células sanguíneas. Isso foi verdadeiro em 42% dos pacientes com chip e eles chamaram esse fenômeno tumoral infiltrando a hematopoiese clonal (TI-CH). A equipe descobriu que era Ti-Ch, não apenas com chip, que estava associado ao maior risco de recaída do câncer e morte por câncer.

Essa descoberta foi apoiada por amostras do estudo da paz, uma investigação post -mortem de áreas onde o câncer se espalhou, a principal causa de morte por câncer. A equipe descobriu que os tumores metastáticos nesses locais geralmente continham mutações no TI-CH.

Nem todas as mutações são iguais

Para inspecionar a ligação entre os resultados dos pacientes com Ti-CH e os pacientes, os cientistas analisaram a composição das células nos tumores pulmonares. Eles descobriram que os pacientes com Ti-CH tiveram uma expansão de células mielóides, um tipo de célula imune. Essas células são uma parte importante do microambiente tumoral e, diferentemente de algumas células imunes que estão preparadas para reconhecer e combater o câncer, as células mielóides demonstraram regular a inflamação e podem apoiar a progressão e a propagação do tumor.

Os pesquisadores também descobriram que, quando as mutações afetavam um gene chamado TET2, que é um importante regulador da produção de células sanguíneas, entre milhares de indivíduos, as células sanguíneas mutantes do TET2 tinham maior probabilidade de se infiltrar no tumor. Ao analisar centenas de células únicas dos tumores de dois pacientes com TI-CH, eles confirmaram que as mutações no TET2 estavam presentes principalmente nas células mielóides, mas não em outros tipos de células imunes.

A equipe então colaborou com câncer de sangue e especialistas em chips em um laboratório de críquete liderado por Dominique Chonet, para estudar o impacto das mutações TET2 experimentalmente. Juntos, eles cresceram organoides, mini tumores de pulmão, com células mielóides mutantes tet2. Eles mostraram que as células mielóides mutantes tet2 remodelavam o microambiente tumoral e aceleraram o crescimento organoide do tumor.

Olhando além do câncer de pulmão

Finalmente, em colaboração com pesquisadores do Memorial Sloan Kettering Cancer Center nos EUA, a equipe validou suas descobertas usando um conjunto de dados muito maior de mais de 49.000 pacientes com diferentes tipos de câncer. No geral, a presença de Ti-CH foi um preditor independente de menor sobrevivência. Mas a presença de chip e ti-ch variou entre os tipos de câncer. Os pesquisadores descobriram que essas mutações eram mais comuns em cânceres conhecidos por serem mais difíceis de tratar como câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço e câncer de pâncreas.

As próximas etapas para este trabalho serão confirmar que o Chip contribui diretamente para os resultados do câncer e, em seguida, detalhar o mecanismo exato pelo qual o Chip está funcionalmente implicado no desenvolvimento de cânceres agressivos.

Oriol Pich, cientista de pesquisa de projeto de pós-doutorado no Laboratório de Evolução do Câncer de Crick e Instabilidade do Genoma, disse: “Nossos resultados mostram que as células sanguíneas portadoras de mutações relacionadas à idade podem se infiltrar em tumores e afetar a evolução do câncer, levando a piores resultados para os pacientes.

“Isso é importante porque o chip é um fenômeno natural do envelhecimento que é comum em pacientes com câncer”.

Charlie Swanton, vice-diretor clínico do The Crick, clínico-chefe da Cancer Research UK e investigador-chefe da Tracerx, disse: “Esta é a primeira vez que conseguimos ver em escala, a interação de dois tipos diferentes de proliferações clonais, lascas e câncer relacionados à idade, fornecendo informações sobre o impacto do câncer.

“Quando começamos a reunir a imagem das mutações mais importantes que evoluem durante o processo de envelhecimento nas células da medula óssea e o impacto que eles têm na doença, esperamos que possamos começar a identificar oportunidades de intervenção e talvez até prevenção de alguns cânceres relacionados à idade”.