Níveis baixos de uma única via de influência enzimática para a malignidade no câncer colorretal, os cientistas encontram

A transformação de células saudáveis ​​em tumores colorretais invasivos é um processo extraordinariamente complexo, envolvendo numerosos mecanismos moleculares, de acordo com biólogos de câncer na China, que descobriram que baixos níveis de uma única enzima influenciam fortemente a via da malignidade.

Os cientistas em todo o mundo estão em busca de vias biológicas negligenciadas e subestimadas envolvidas na tumorigênese de uma das formas mais comuns de câncer. A equipe de pesquisadores da China que descobriram o mais recente sublinhe que outros possivelmente ainda se encontram.

O câncer colorretal – CRC – é a terceira forma líder de câncer em todo o mundo e, embora geralmente associada à idade avançada, a doença está inexplicavelmente aumentando entre pessoas com menos de 50 anos, uma tendência particularmente evidente nos Estados Unidos. Um estudo de 2023 da American Cancer Society descobriu que 20% dos diagnósticos de CRC em 2019 envolviam pessoas com menos de 55 anos, dobrar a taxa de 1995. No mesmo estudo, as taxas de doença avançada aumentaram 3% em pessoas abaixo de 50.

Independentemente da idade em que o câncer é diagnosticado, os oncologistas dizem que os fatores de risco mais comuns são a inatividade física; obesidade; baixo consumo de fibra alimentar; fumar; História familiar de pólipos de CRC ou cólon; doença inflamatória intestinal; Certas condições genéticas, como síndrome de Lynch e consumo excessivo de álcool.

Cientistas do Departamento de Cirurgia Colorretal do Sexto Hospital Afiliado da Universidade Sun Yat-Sen, em Guangdong, deram uma nova olhada em como surge o CRC. Trabalhando com colaboradores em outras partes da China, eles descobriram que um desequilíbrio enzimático crítico pode impulsionar a formação de tumores no câncer colorretal.

Relatando em Ciência Medicina Translacionala equipe destacou uma enzima chamada GPT1, que significa transaminase glutâmica-piruvica 1. O câncer colorretal, afirmou os pesquisadores, é caracterizado por quantidades diminuídas de GPT1, uma enzima metabólica com funções aparentes na progressão do câncer.

O principal autor do estudo, Li Xiong, juntamente com uma grande equipe de co-investigadores, confirmou que a diminuição do GPT1 em pacientes com CRC e demonstrou em uma série de experimentos de que a baixa expressão de GPT1 foi associada a um pior prognóstico de CRC. Os pesquisadores foram capazes de definir o papel do GPT1 no câncer colorretal, traçando a progressão da doença da célula normal para a célula pré-cancerosa e a malignidade total. A equipe conseguiu deduzir a importância do GPT1 no CRC observando seus níveis decrescentes à medida que a doença progredia.

“A tumorigênese do câncer colorretal-CRC-geralmente segue o adenoma normal-carcinoma-NAC-sequência”, escreve Xiong no estudo.

Embora os mecanismos moleculares subjacentes à carcinogênese do adenoma colorretal permaneçam amplamente desconhecidos, a equipe de Guangdong conseguiu definir um papel causador para o baixo GPT1. “Analisamos alterações no perfil transcriptômico no adenoma normal e avançado e tecidos de carcinoma de pacientes com CRC”, acrescentou Xiong, observando que, à medida que a doença progride, o GPT1 é regulado negativamente, o que significa a enzima e, portanto, sua atividade declinou drasticamente.

O estudo também revelou que um composto pelo nome de poliumosídeo, que ativa o GPT1, pode suprimir o crescimento do tumor, sugerindo que o poliumosídeo poderia ser traduzido para uma nova terapia para a CRC, permitindo um método potencialmente novo de supressão de tumores.

Como a terceira forma mais comum de câncer, a CRC em estágios avançados ainda tem taxas de sobrevivência ruins, um fator que ressalta a necessidade de novos tratamentos. Como esses tumores se desenvolvem a partir de adenomas pré -cancerosos no revestimento do cólon, investigadores médicos, como Xiong e colegas, procuram mudanças moleculares comuns entre os estágios pré -cancerosos e cancerígenos.

É sabido que os adenomas acumulam mutações genéticas e passam por mudanças no metabolismo que os desestabilizam ao longo da via para a malignidade. No entanto, os cientistas ainda não identificaram todos os mecanismos moleculares que moldam a via transformacional para a CRC. A identificação do GPT1 é um passo para identificar uma das várias etapas envolvidas na tumorigênese do câncer colorretal.

“Cerca de 85% dos CRCs surgem de adenomas e adenomas avançados são considerados as principais lesões pré -cancerosas que levam à carcinogênese colorretal”, explicou Xiong no estudo. “Um aumento da taxa de detecção de adenoma está associado a uma redução no risco e mortalidade da CRC, destacando a importância da detecção precoce e remoção de lesões pré -cancerosas”.

Xiong enfatizou que alguns pacientes que tiveram adenomas removidos ainda têm um risco aumentado de desenvolver novos adenomas ou CRC. Para monitorar o crescimento do adenoma, a Força-Tarefa de Multi-Sociedade dos EUA na CRC e na Sociedade Europeia de Endoscopia Gastrointestinal recomendam a vigilância da colonoscopia três anos após a remoção de um adenoma avançado igual ou superior a 10 milímetros de tamanho. Os adenomas desse tamanho sugerem um risco potencialmente alto de desenvolvimento de CRC.

“No entanto, os indicadores eficazes para avaliar com precisão o risco de transformação de adenoma ainda estão faltando”, argumentou Xiong, “dificultando a garantia de que pacientes de alto risco recebam intervenção oportuna e pacientes de baixo risco evitam colonoscopias desnecessárias. Portanto, é importante elucidar os mecanismos moleculares da carcinogenese-coloraloma.

Para entender melhor o papel do GPT1, a equipe de Guangdong examinou tecidos colorretais normais, adenomas e tecidos tumorais de pacientes com câncer colorretal. As amostras mostraram uma acentuada falta de GPT1, cuja deficiência também se correlacionou com os maiores resultados clínicos. Estudando células e modelos animais no laboratório, os autores mostraram que o GPT1 normalmente suprimia a formação de tumores a partir de adenomas, produzindo uma molécula metabólica chamada α-cetoglutarato, que inibiu a via de sinalização Wnt, interrompendo o ciclo de folato metabolicamente importante.

Em relação ao poliumossídeo, a equipe de biólogos do câncer descobriu que reativou o GPT1 e diminuiu o crescimento de tumores. O crescimento do tumor foi retardado em organoides derivados dos pacientes e modelos de câncer colorretal, indicando que o composto deve ser testado em ensaios clínicos.

“Neste estudo, identificamos o GPT1 como um regulador envolvido na reprogramação metabólica e no início e progressão da CRC”, concluiu Xiong. “A deficiência do GPT1 promoveu a tumorigênese do CRC, religando o metabolismo celular de maneiras dependentes de enzimas e independentes de enzimas”.

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