Certas alterações genéticas podem contribuir para a resistência primária de certos tipos de câncer para os inibidores do KRAS G12C

A mutação KRAS G12C é encontrada em aproximadamente 3% de todos os casos de câncer colorretal e 1% a 2% dos adenocarcinoma pancreático, de acordo com Hao Xie, MD, PhD, um oncologista médico do Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center.

Inibidores de Kras G12C como Sotorasib (Lumakras) e Adagrasib (Krazati) têm sido eficazes para alguns pacientes cujos cânceres abrigam essa mutação, mas os cânceres de muitos pacientes são resistentes à terapia, mesmo que não tenham exposição prévia aos inibidores de KRAS G12C.

Ao analisar dados de DNA de tumor circulantes de um total de 14.344 pacientes com câncer colorretal e 5.438 pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático de quatro coortes diferentes, a equipe de Xie procurou identificar alterações genéticas de co-ocorrência nessas latas.

O trabalho foi publicado em Pesquisa em câncer clínico.

Em pacientes cujos cânceres possuíam a mutação KRAS G12C, os pesquisadores identificaram alterações co-ocorridas com potencial de resistência em 46,5% de uma coorte nacional de câncer colorretal, 16,4% de um coorto de adenocarcinoma ductal pancreático nacional e 53,8% de um cooto colorto colorto da maia clínica colorto e colorto colorto colorto e colorto colorto de cancerígena e 36% de um cooto colorto colorto clínico colorto-clínico Coorte de adenocarcinoma.

As alterações co-ocorrentes mais frequentes em todos os grupos foram outras alterações não-G12C KRAS, que foram observadas em pelo menos 35,4% dos cânceres desses pacientes em todas as coorte.

Além do KRAS, os pacientes com câncer colorretal mutado com KRAS G12C foram mais comumente caracterizados por alterações, incluindo mutações pontuais e amplificações de NRAS, BRAF, MAP2K1 e EGFR, enquanto as amplificações de MYC estavam presentes nos tumores KRAS G12C mutados em ambos os cohorts de pacientes com câncer de câncer pâncrico.

Mais impressionantemente, pacientes com câncer de pâncreas cujos tumores possuíam Kras G12C e mutações co-ocorridas associadas à resistência, incluindo outras alterações não-G12C KRAS, foram encontradas uma sobrevida global mediana de quatro meses, em comparação com 22 meses para aqueles que não têm o que não tem o câncer de Kras G12C.

Pacientes com câncer de pâncreas cujos tumores não possuíam a mutação KRAS G12C tiveram uma sobrevida global mediana de 25 meses.

“A via Kras desempenha um papel crucial na biologia celular, regulando o crescimento, proliferação, diferenciação e sobrevivência celular”, disse Xie.

“Enquanto a sinalização do KRAS é fortemente regulada em células normais, mutações que levam à sinalização constantemente ativa, como o KRAS G12C, podem levar à progressão do câncer. Tais mutações de KRAS são os principais fatores em muitos tipos de cânceres e também estão ligados ao mau prognóstico e resistência à quimioterapia”.

“Essas outras mutações co-ocorrentes associadas ao mau prognóstico podem servir como adaptação celular e mecanismos de resistência primária e podem explicar a eficácia limitada da monoterapia do inibidor de KRAS G12C”, disse Xie.

“Sua presença também indica o nível mais alto de heterogeneidade do tumor em cânceres colorretais e pancreáticos e enfatiza a importância de sequenciar tumores com a mutação KRAS G12C para alterações de resistência co-ocorrer”.

“Os inibidores do KRAS G12C são muito promissores, mas não são uma panacéia para esses tipos de câncer. Os pacientes e seus médicos precisam estar cientes das limitações atuais”.

As limitações do estudo incluem sua natureza retrospectiva e que dados genéticos tumorais foram adquiridos por biópsia líquida, que tem a vantagem de refletir a heterogeneidade do tumor, mas pode ser limitada pelo derramamento de DNA do tumor.