Deficiência de transporte de gordura explica crises metabólicas da infância raras

Os pesquisadores que estudam uma proteína ligada a uma doença rara e grave fizeram uma descoberta que lança luz sobre como as células atendem às suas necessidades de energia durante uma crise metabólica grave. As descobertas podem levar a novos tratamentos para a doença e abrir novos caminhos de pesquisa para outras condições que envolvem o metabolismo de gordura prejudicado.

Quando os cientistas do Centro de Regulação Genômica (CRG) em Barcelona identificaram pela primeira vez um punhado de genes codificadores de proteínas chamados Tango em 2006, eles não tinham idéia de que um deles, Tango2, acabaria sendo ligado a um distúrbio com risco de vida em crianças. Em 2016, os pesquisadores descobriram que as mutações no Tango2 causam uma doença rara agora oficialmente reconhecida como Transtorno da Deficiência do Tango2 (TDD).

Existem cerca de 110 pacientes conhecidos com TDD em todo o mundo, embora se pense que haja cerca de seis a nove mil pacientes não diagnosticados no total.

Normalmente, quando o corpo aumenta suas demandas de energia, as células esgotam seus estoques de carboidratos e começam a usar lipídios para produzir energia. Isso é particularmente importante para o coração, que deriva entre 60 a 90% de seus requisitos de energia ao consumir lipídios nas mitocôndrias das células.

Crianças com deficiência de Tango2 lutam para atender às demandas de energia do corpo, levando a crises metabólicas com risco de vida. Esses episódios são marcados por quedas repentinas em açúcar no sangue, quebra muscular (rabdomiólise) e distúrbios potencialmente fatais do ritmo cardíaco (arritmias cardíacas). As crises são frequentemente desencadeadas pelo estresse físico, como febre alta, infecções virais ou uma refeição perdida.

Embora a raridade do TDD signifique que a maioria dos médicos nunca verá um caso em primeira mão, as consequências podem ser devastadoras e muitas famílias dependem de intervenções de alto alerta, como a glicose IVs nos hospitais.

“Às vezes, as famílias descobrem que seu filho tem deficiência de Tango2 somente após um incidente dramático”, diz o professor de pesquisa da ICREA Vivek Malhotra, autor sênior do estudo que descobriu pela primeira vez a família Tango de genes há duas décadas. “Um momento, tudo parece normal. Então, sob uma situação que exige energia, os músculos e corações dessas crianças não conseguem acompanhar”.

Na última década, a equipe de Malhotra está explorando o que o Tango2 faz no nível molecular e por que sua interrupção causa sintomas com risco de vida. Recentemente, eles mostraram que a proteína está nas mitocôndrias, sugerindo que ela desempenha um papel importante na produção de energia. Eles também encontraram células deficientes em Tango2 acumulam mais gotículas de gordura e produzem espécies de oxigênio reativas em excesso, levando a lipídios danificados ou inutilizáveis.

No último estudo, publicado no Journal of Cell Biologyos pesquisadores demonstram que o Tango2 se liga diretamente a uma molécula de gordura chave chamada acil-CoA, transportando-os como um ônibus dentro das células. Os autores do estudo fizeram as descobertas marcando o Tango2 com marcadores brilhantes para rastrear seus movimentos nas células vivas.

A descoberta lança uma nova luz sobre por que emergências metabólicas ocorrem em crianças que vivem com TDD. “O Tango2 agarra gorduras e as prepara para combustão. As células de crianças com TDD têm uma capacidade prejudicada de fazer isso, então elas estão literalmente famintas das formas lipídicas adequadas necessárias para a energia”, diz o Dr. Agustin Lujan, primeiro autor do estudo e médico médico que agora é pesquisador de pós -doutorado no Centro para Regulamento Genômico.

Um dos poucos tratamentos existentes para a condição envolve oferecer aos pacientes altas doses de vitamina B5, um nutriente essencial conhecido por gerar coenzima A. “Ainda não sabemos por que a vitamina B5 ajuda alguns pacientes a evitar crises metabólicas, mas pode estar aumentando as vias de energia residual que o Tango2 normalmente apoia normalmente”, diz o Dr. Lujan.

Embora a deficiência de Tango2 seja rara, a ciência por trás de como as células transportam gordura para os tecidos famintos de combustível podem se aplicar de maneira mais ampla. “Isso pode nos ajudar a entender doenças cardíacas ou musculares na população em geral”, diz o Dr. Malhotra. “Milhões de pessoas lutam com problemas cardíacos ou metabolismo anormal de gordura, e a química fundamental não é tão diferente. A biologia de doenças raras pode nos ajudar a entender a saúde humana em geral”.

Os autores do estudo agora esperam determinar exatamente como o Tango2 trava no acil-CoA e se ele entrega essas gorduras a enzimas específicas dentro das mitocôndrias. Eles também explorarão se o Tango2 viaja entre diferentes partes da célula em períodos de estresse.

Em termos práticos, as novas idéias poderiam eventualmente informar tratamentos, ou pelo menos ajudar os médicos a detectar os sinais de alerta precoce da deficiência de Tango2. “Quanto mais esclarecemos os fundamentos moleculares, melhores nossas chances de desenvolver terapias direcionadas”, diz o Dr. Ombretta Foresti, co-autor do estudo e cientista da equipe do CRG. “E, esperançosamente, com melhor entendimento, podemos dar às famílias que enfrentam esta doença mais do que apenas medidas de emergência”.

Os resultados do estudo foram possíveis graças a uma colaboração internacional entre cientistas, médicos e associações de pacientes como a Fundação de Pesquisa do Tango2, que facilitou os dados para análise obtida de amostras biológicas obtidas de pacientes com a doença.

Para os pais de crianças afetadas, qualquer passo em frente é encorajador. “Cada nova descoberta e insight nos aproximam de onde queremos estar”, diz Mike Morris, pai de uma criança com TDD e co -fundador da Tango Research Foundation.

“Somos gratos aos cientistas de todo o mundo enquanto trabalham para reunir esse quebra -cabeça e ter um impacto positivo em pacientes e famílias que vivem com TDD”, acrescenta Kasha Morris, co -fundadora da Tango2 Research Foundation.

“Na última década, pesquisas fundamentais e baseadas em laboratório transformaram essa narrativa, oferecendo esperança onde nenhuma existia. Essa jornada destaca o profundo impacto de abordar os princípios fundamentais nas ciências da vida, bem como a colaboração vital entre pesquisadores, médicos e famílias em confrontar as patologias humanas”. “