Os cientistas retiram o mistério das enzimas Jak, que desempenham papéis em tudo, desde eczema a colite ulcerosa

Os anúncios farmacêuticos são difíceis de evitar na programação de televisão americana e um número crescente deles promove uma classe de medicamentos chamados inibidores de JAK, usando um acrônimo que assume que o observador médio de TV sabe exatamente o que Jak representa.

Com apenas um pouco mais de informação e atenção aos detalhes, os comerciais poderiam apresentar a visualização do público à complexa família de Jak – pronunciou Jack – Senzymes. Eles estão intimamente envolvidos na inflamação, o que explica por que essa família potente é frequentemente um alvo de medicamentos inibitórios. Esses medicamentos tratam inúmeras condições que variam de colite ulcerosa a eczema e artrite.

Agora, os cientistas em Israel e na Alemanha mergulharam profundamente na biologia molecular de cada membro da família Jak e descobriram que eles competem entre si ao tentar se ligar às células. A descoberta pode eventualmente levar ao desenvolvimento de uma nova geração de terapêutica com mecanismos de ação que diferem do estábulo atual dos inibidores. A equipe global de colaboradores vê o potencial novo grupo de medicamentos como intervenções para distúrbios autoimunes e várias formas de imunodeficiência.

Jak significa Janus quinases dos quais existem quatro – Jak1, Jak2, Jak3 e Tyk2. O último é conhecido como tirosina quinase, que não é o órfão da família, apesar da diferença de nome. Todas as Jak cinases são tirosina -quinases e todas também são Janus quinases. O nome é derivado de Janus, o deus de duas caras da mitologia romana, que podia ver em duas direções diferentes ao mesmo tempo. Um rosto de Janus olhou para o futuro; O outro tinha um olho afiado no passado.

Da mesma forma, todos os membros da família Jak Enzyme são conhecidos por sua dupla funcionalidade. Cada um dos quatro possui dois domínios que transferem fosfato-todos os Jaks anexam compostos fosfato às caudas de tirosina de citocinas.

Mas, assim como os dois rostos de Janus, o Deus eram diferentes, também os dois domínios das enzimas da família Jak. Um deles está no domínio ativo que transfere fosfato-ou seja, é o que pode anexar um composto de fosfato à cauda da tirosina de uma citocina. O outro domínio é puramente regulatório, capaz de mediar a atividade enzimática do domínio oposto.

“Janus quinases se liga aos receptores de citocinas Classe I e II, ativando a sinalização e regulando a transcrição de genes”, escreve o Dr. Eyal Zoler, principal autor da nova pesquisa sobre as enzimas da família JAK. O estudo é publicado na revista Sinalização científica.

As citocinas são pequenas proteínas que são secretadas pelas células, especialmente células imunes, e desempenham um papel nas respostas imunes. Os interferons, que desempenham um papel na resposta do sistema imunológico a infecções virais e bacterianas, são citocinas. Os interferons também matam células cancerígenas e os impedem de crescer.

A lição para levar para casa sobre citocinas é que elas servem como moléculas de sinalização, que transmitem mensagens químicas entre células e dentro das células. Eles precisam de membros da família Jak para realizar esse trabalho vital.

A sinalização é o equivalente a uma vasta rede de telecomunicações – embora em nível molecular. As mensagens podem afetar quais genes são ativados no núcleo. Zoler e colegas descobriram que, quando os interferons do tipo I proliferam na superfície de uma célula alvo, a atividade resulta no recrutamento de JAKS – JAK1 e TYK2 e no início da cascata de sinalização. Mas também é possível que outros membros da família Jak de enzimas também apareçam, descobriram Zoler e a equipe de pesquisadores.

“As cascatas de sinalização dos interferons do tipo I são iniciadas pela ligação ao interferon-alfa1 e ao interferon-alpha-2”, acrescentou Zoler, pesquisador do Weizmann Institute of Science em Rehovot, Israel. “Nossos resultados indicam que o interferon-alfa-1 e o interferon-alfa-2 podem recrutar diferentes membros do JAK com promiscuidade inesperada; no entanto, a atividade ideal de sinalização requer JAK1 e TYK2”.

Zoler e colegas demonstraram que a competição de ligação ao receptor entre membros da família Janus quinase pode explicar por que a sinalização de citocinas pode diferir entre vários tipos de células, um achado-chave no presente estudo. É essa descoberta que ajuda a explicar como novas classes de medicamentos podem crescer a partir da pesquisa da equipe.

Os biólogos moleculares de Weizmann e seus colaboradores do Centro de Nanoanalits Celulares da Universidade de Osnabrück, na Alemanha, descrevem Janus quinases como moléculas principais na cascata de sinalização. Enquanto muitas vias de sinalização intracelular levam da superfície celular ao núcleo, a via Jak-Stat, analisada no novo estudo, é uma das rotas mais diretas.

A equipe conseguiu desenvolver um novo entendimento das enzimas da família JAK, conduzindo uma série de experimentos com interferons sintéticos e linhas celulares deficientes em diferentes membros da família Jak. Eles descobriram que os receptores interferon-alfa não se restringiram à ativação apenas por TYK2 e JAK1, como sugere a sabedoria científica predominante. Vários Jaks foram capazes de se ligar competitivamente aos receptores de interferon-alfa para mediar a sinalização, dependendo de suas abundâncias relativas dentro da célula, revelou a equipe.

“Elucidando a gramática molecular subjacente ao uso do JAK, promete descobrir novas estratégias terapêuticas para a imunomodulação”, concluiu Zoler e sua equipe.

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