Pesquisadores descobrem como a inflamação crônica piora a insuficiência cardíaca

Se você cortou o braço ou foi submetido a uma cirurgia, cicatrizes podem ser boas; o tecido cicatricial produzido por células chamadas fibroblastos ajuda na cura. Na maioria dos órgãos do corpo, entretanto, o acúmulo de cicatrizes (chamadas fibrose) é um sinal de doença crônica e envelhecimento. Retardar ou interromper a fibrose pode ajudar a tratar doenças cardíacas, hepáticas, renais e pulmonares. No entanto, a fibrose destes órgãos continua a ser uma doença mortal com tratamentos limitados.

Agora, os cientistas dos Institutos Gladstone descobriram exatamente como as células imunológicas ativam os fibroblastos formadores de cicatrizes e causam fibrose no coração, e provavelmente também em outros órgãos. Eles mostraram que o bloqueio dos sinais moleculares entre as células imunológicas causadoras da inflamação e os fibroblastos pode prevenir essa fibrose. E, por acaso, alguns dos sinais já são alvo de medicamentos existentes, que poderiam ser potencialmente reaproveitados para doenças cardíacas.

“A interferência entre o sistema imunológico e os fibroblastos é ainda mais complexa do que esperávamos”, diz o investigador assistente de Gladstone, Michael Alexanian, Ph.D., autor correspondente do novo estudo publicado em Natureza. “Mas agora que começamos a mapeá-lo, poderemos desenvolver terapias que visem tanto a inflamação quanto a fibrose”.

“A inflamação e a fibrose desempenham papéis extremamente importantes no agravamento da insuficiência cardíaca, que afeta 25 milhões de pessoas em todo o mundo, e em muitas outras doenças fibróticas”, acrescenta Deepak Srivastava, MD, presidente e investigador sênior da Gladstone e autor sênior do estudo. “Descobrir novas formas de parar estes processos poderia ajudar milhões de pessoas”.

A doença cardíaca altera as células imunológicas e os fibroblastos

Os cientistas sabem há muito tempo que tanto a inflamação como a fibrose ocorrem juntas em órgãos doentes e com o envelhecimento normal. A fibrose no coração, fígado, rins e pulmões causa espessamento e enrijecimento prejudiciais à saúde dos órgãos, o que impede suas funções e contribui para a falência de órgãos. Mas o papel preciso da inflamação e como causa diretamente a fibrose não foi totalmente compreendido.

No novo trabalho, o grupo utilizou ratos para investigar como as células do sistema imunológico, além dos fibroblastos, mudam durante doenças cardíacas. Eles também trataram os camundongos com um medicamento chamado inibidor de BET, que eles demonstraram anteriormente que previne a fibrose em animais, mas tem muitos efeitos colaterais em outros tecidos. O objetivo deles era discernir o que acontece com as células quando as doenças cardíacas são tratadas e colher informações que poderiam ser usadas no desenvolvimento de terapias mais direcionadas para humanos.

“Vários genes pró-inflamatórios foram ativados nas células do sistema imunológico durante a insuficiência cardíaca e depois reprimidos durante o tratamento”, diz Arun Padmanabhan, MD, Ph.D., cardiologista, coautor do novo artigo e ex-bolsista de pós-doutorado em Laboratório de Srivastava em Gladstone, que agora é investigador na UC San Francisco (UCSF). “Então, ficou imediatamente claro que com esse medicamento estávamos eliminando a inflamação e também a fibrose”.

Um sinal das células imunológicas para os fibroblastos

Depois, através de uma série de experiências tanto com células imunitárias como com fibroblastos, os investigadores descobriram novas ligações moleculares entre inflamação e fibrose. Eles detalharam uma cascata de eventos que começa com macrófagos, células do sistema imunológico que desempenham um papel central no desencadeamento da inflamação.

Em 2021, a mesma equipe descobriu que, nos fibroblastos, a ativação de um gene chamado MEOX1 desencadeia a fibrose ao ativar as células. No entanto, eles não sabiam como o estresse no coração era percebido pelos fibroblastos para serem ativados.

No novo trabalho, os cientistas descobriram que quando o coração está doente, o gene regulador Brd4 é ativado nos macrófagos e faz com que as células do sistema imunológico produzam IL-1β, uma molécula sinalizadora. Quando interage com fibroblastos vizinhos, a proteína IL-1β ativa o “interruptor mestre” MEOX1 nos fibroblastos – que os pesquisadores já haviam associado à fibrose.

“Conseguimos identificar exatamente onde começa a inflamação nos macrófagos e como isso afeta os fibroblastos”, diz Padmanabhan. “Compreender toda esta cadeia de eventos nos permitirá intervir mais cedo no processo a partir de vários ângulos e encontrar melhores formas de prevenir a fibrose nos pacientes.”

Na verdade, os investigadores mostraram que, em ratos, o bloqueio de diferentes etapas da via da fibrose dos macrófagos – incluindo Brd4 e IL-1β – pode ajudar a aliviar a fibrose cardíaca em animais com doenças cardíacas.

Além disso, como a proteína IL-1β desempenha outras funções na condução da inflamação em todo o corpo, já foram desenvolvidos medicamentos para interromper a sua atividade em doenças como o cancro, a artrite reumatóide e a diabetes. Mas determinar se estes medicamentos influenciam a fibrose no coração ou em outros órgãos exigirá estudos adicionais.

“Agora que conhecemos os sinais envolvidos, podemos desenvolver medicamentos direcionados que interrompam a fibrose sem bloquear os efeitos positivos do sistema imunológico, como o combate às infecções”, diz Alexanian, que também é professor do Departamento de Pediatria da UCSF.