Uma modificação pós-traducional de histonas ligada à suscetibilidade ao estresse ao longo da vida em camundongos

As alterações químicas nas histonas, as proteínas que ajudam a empacotar e organizar o DNA dentro das células, desempenham um papel fundamental na determinação de quais genes serão ativados de forma consistente ao longo da vida de um animal ou humano. Estudos anteriores lançaram luz sobre algumas alterações químicas nas histonas que ocorrem após essas proteínas terem sido traduzidas em uma célula, o que poderia aumentar a suscetibilidade das pessoas a distúrbios ou doenças específicas.

Pesquisadores da Escola de Medicina Icahn, no Monte Sinai, identificaram recentemente uma modificação pós-traducional específica de histonas que está ligada a uma maior suscetibilidade a diferentes tipos de estresse em camundongos. Esta modificação, descrita em um artigo publicado em Neurônioé a monometilação (a adição de um grupo metil) do 27º aminoácido lisina na proteína histona H3, também conhecida como H3K27me1.

“Há décadas que sabemos que as experiências adversas ‘deixam cicatrizes’ nos nossos cérebros e influenciam a forma como respondemos a uma variedade de factores de stress”, disse a Dra. Angelica Torres-Berrio, co-autora do artigo, ao Medical Xpress. “Essas ‘cicatrizes’, que servem de analogia para se referir a fatores epigenéticos, podem persistir por toda a vida e facilitar ou impedir a expressão de um conjunto específico de genes.

“Neste estudo, procuramos estabelecer se as modificações pós-traducionais das histonas, proteínas essenciais que determinam a disponibilidade do DNA e a prontidão dos genes para expressão, podem servir como ‘cicatrizes epigenéticas’ que medeiam os impactos negativos do estresse.”

Dr. Torres-Berrio, Dr. Eric J. Nestler e seus colegas focaram especificamente suas análises nos camundongos núcleo accumbens (NAc). Esta é uma região do cérebro dos mamíferos conhecida por contribuir para a regulação do humor, motivação e controle cognitivo.

Estudos anteriores descobriram que algumas modificações pós-traducionais das histonas nesta região podem aumentar o risco de desenvolver alguns distúrbios psiquiátricos, incluindo depressão e ansiedade. Torres-Berrio, Nestler e os seus colegas decidiram determinar quais as modificações, entre as centenas identificadas no passado, que mediavam especificamente uma maior susceptibilidade ao stress.

“Combinamos uma variedade de técnicas que vão desde ensaios moleculares até tarefas comportamentais complexas”, explicou Torres-Berrio. “Primeiro, traçamos o perfil de centenas de modificações de histonas do NAc de camundongos expostos ao estresse crônico de derrota social (ELS) ou camundongos previamente expostos ao estresse precoce (ELS), usando espectrometria de massa. Através desta abordagem proteômica imparcial, identificamos H3K27me1 como o principal candidato de suscetibilidade ao estresse nesses dois modelos de camundongos. Essas mudanças foram observadas seletivamente em neurônios D1 do NAc.

Depois de traçar o perfil de centenas de modificações de histonas no NAc de camundongos expostos ao estresse, os pesquisadores usaram uma técnica conhecida como CUT & RUN (clivagem sob alvos e liberação usando nuclease) para descobrir genes ou segmentos de DNA que interagiram com a modificação H3K27me1. Isto revelou que esta modificação específica se liga a genes envolvidos na função de canais iônicos e receptores sinápticos.

“Nós então exploramos o mecanismo que pode regular o enriquecimento de H3K27me1 e nos concentramos no complexo repressivo policomb-2 (PRC2), um complexo proteico que regula a metilação na lisina 27 (K27) na histona 3”, disse Torres-Berrio. “Assim, medimos a expressão de proteínas e RNA de EZH2, SUZ12 e EED em camundongos suscetíveis a CSDS. Entre estes, apenas SUZ12 foi significativamente diferente.”

Torres-Berrio, Nestler e seus colegas tentaram posteriormente confirmar se a proteína SUZ12 contribuiu para regular a modificação H3K27me1 e, portanto, desempenhou um papel na conferição de maior suscetibilidade ao estresse em camundongos. Para fazer isso, eles expressaram o domínio funcional (domínio VEFS) desta proteína em neurônios D1 no NAc, uma classe de células cerebrais que desempenham um papel fundamental na busca de prazer e nos comportamentos motivados por recompensa.

“Essa manipulação experimental foi suficiente não apenas para aumentar a abundância de H3K27me1, mas também para alterar as assinaturas transcricionais e fisiológicas no NAc”, disse Torres-Berrio. “Notavelmente, esta manipulação tornou os ratos mais vulneráveis ​​aos efeitos do stress. Eles demonstraram evitação social e baixa motivação para interagir com outros ratos ou foram incapazes de alternar entre estratégias de aprendizagem, que são sinais de comportamento inflexível.”

Este estudo recente é o primeiro a estabelecer a função crucial do H3K27me1 no cérebro do rato, particularmente na regulação da vulnerabilidade ao estresse. Além disso, os pesquisadores revelaram genes específicos no Nac com potencial transcricional afetado pelo enriquecimento aberrante dessa modificação de histonas.

“Embora as modificações pós-traducionais das histonas estejam sendo reconhecidas como importantes mediadores dos efeitos prolongados do estresse, os pesquisadores da área há muito se concentram na marca repressiva H3K27me3 ou na marca associada ao intensificador H3K27ac, deixando outras modificações nas histonas totalmente pouco estudadas”, disse Torres-Berrio. .

“Graças à nossa abordagem imparcial de perfil de histonas, descobrimos que o H3K27me1 é uma alteração comum em diferentes modelos de estresse em camundongos. Essa descoberta é crítica para nossa compreensão da complexa neurobiologia do estresse, pois há evidências de que diferentes modelos de estresse podem induzir variáveis, até mesmo oposto, mudanças moleculares no cérebro, tornando difícil determinar um mecanismo único”.

O recente trabalho de Torres-Berrio, Nestler e seus colegas é uma contribuição significativa para o estudo do estresse e dos seus processos neurobiológicos subjacentes. A modificação pós-traducional das histonas identificada pela equipe poderá em breve se tornar o foco de novas pesquisas que examinem animais e humanos.

“Antes do nosso estudo, pouco ou nada se sabia sobre a função do H3K27me1 no cérebro, seja durante o desenvolvimento ou em resposta a ambientes desafiadores”, acrescentou Torres-Berrio. “Assim, o próximo passo é explorar como o H3K27me1, e o seu mecanismo regulador, podem contribuir para o desenvolvimento de melhores tratamentos para a depressão e distúrbios relacionados com o stress”.

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