Pesquisadores de doenças autoimunes descobrem que células imunes escapam da terapia devido ao estado de “exaustão”

Em doenças autoimunes, o sistema imunológico ataca erroneamente as próprias estruturas do corpo. Uma equipe de pesquisa de Kiel, Lübeck e Berlim agora conseguiu analisar certas células imunes patogênicas de forma mais precisa usando um método que eles desenvolveram.

Eles descobriram que essas células podem, às vezes, mudar para um estado dormente (“exausto”) por anos, tornando-as inacessíveis às abordagens terapêuticas existentes. Se as células então mudarem de volta para um estado ativo, elas acionam mais células imunes para atacar as próprias estruturas do corpo e, assim, reacender a doença.

A equipe de pesquisa interdisciplinar, que incluiu vários membros do Cluster de Excelência “Medicina de Precisão em Inflamação Crônica” (PMI), publicou recentemente suas descobertas em Imunidade.

Células imunes autorreativas em estado dormente

Os pesquisadores examinaram amostras de sangue de pacientes que tinham uma das três doenças autoimunes nas quais as estruturas contra as quais o sistema imunológico é direcionado são conhecidas. Usando um método que eles desenvolveram (enriquecimento de células T reativas ao antígeno, ARTE), eles foram capazes de enriquecer e analisar seletivamente as raras células imunes autorreativas do grande número de diferentes células imunes no sangue. Essas são as células que reagem incorretamente às próprias estruturas do corpo, desencadeiam inflamação e fazem com que outras células imunes ataquem as próprias estruturas do corpo.

“Até agora, presumia-se que essas células eram cronicamente ativadas em doenças autoimunes e, portanto, causavam a inflamação”, explicou a primeira autora, Dra. Carina Saggau, do Instituto de Imunologia da Universidade de Kiel e do Centro Médico Universitário Schleswig-Holstein (UKSH), Campus de Kiel.

“Mas agora conseguimos mostrar que, surpreendentemente, algumas delas estão em um estado dormente, conhecido na ciência como ‘exaustas’, e em alguns casos circulam no sangue nesse estado por anos.” Esse estado dormente é conhecido pela pesquisa de tumores: nos tumores, as células imunológicas que deveriam estar lutando contra o tumor estão nesse estado e, portanto, permitem que o tumor cresça sem impedimentos.

“Nas doenças autoimunes que estamos investigando, suspeitamos que a ativação crônica pela própria estrutura do corpo leva a uma espécie de ‘desligamento de emergência’ depois de um tempo. O corpo precisa de um mecanismo para desligar células que são permanentemente ativadas”, diz o professor Alexander Scheffold, diretor do Instituto de Imunologia e membro do Cluster of Excellence ‘Precision Medicine in Chronic Inflammation’ PMI.

O imunologista liderou o trabalho de pesquisa interdisciplinar em conjunto com o neuroimunologista PD Frank Leypoldt, do Instituto de Química Clínica do UKSH, Campus de Kiel, e o professor Friedemann Paul, do Centro de Pesquisa Experimental e Clínica de Charité, em Berlim.

A reativação de células dormentes leva a novos surtos de doenças

Em doenças autoimunes, no entanto, o estado dormente também significa que essas células escapam das terapias usuais destinadas a suprimir o sistema imunológico hiper-reativo. Isso significa que a terapia geralmente funciona e suprime os sintomas da reação autoimune, mas algumas das células T patogênicas sobrevivem no estado dormente. Se algumas das células dormentes forem reativadas, presumivelmente por infecções ou fatores ambientais, elas podem reativar todo o processo da doença. Os afetados experimentam um novo surto da doença.

“Essa observação explica por que as terapias atuais não oferecem proteção duradoura contra recaídas”, explica PD Frank Leypoldt, também membro do Cluster of Excellence do PMI. “Ao mesmo tempo, elas abrem novas abordagens para terapias mais direcionadas. Por exemplo, poderíamos tentar atacar seletivamente as células dormentes com terapias especificamente direcionadas a elas e, assim, tratar a doença de forma mais eficaz, sustentável e precisa. Alternativamente, com base nas abordagens existentes da medicina tumoral, as células poderiam ser reativadas para melhor direcioná-las terapeuticamente.”

As observações também são importantes para uma melhor compreensão dos mecanismos subjacentes da doença, enfatiza Scheffold. “Agora mostramos as conexões pela primeira vez em três doenças modelo. Em seguida, gostaríamos de investigar em quais outras doenças inflamatórias encontramos essa condição para entender melhor o que está por trás das várias doenças. Esta é a única maneira de permitir o tratamento específico das respectivas causas da doença no sentido da verdadeira medicina de precisão”, explica Scheffold.

Sobre o método ARTE

Em uma amostra de sangue, apenas cerca de uma em cem mil células T reage contra o autoantígeno específico (ou seja, a molécula do próprio corpo contra a qual o sistema imunológico é direcionado em doenças autoimunes). A Prof. Petra Bacher e o Prof. Alexander Scheffold do PMI Cluster of Excellence desenvolveram o chamado “enriquecimento de células T reativas a antígenos” (ARTE) para poderem estudar essas células raras.

O método é baseado na exposição breve de células sanguíneas ao antígeno em um tubo de ensaio. Células T específicas do antígeno são então ativadas e podem ser rotuladas com partículas magnéticas usando “marcadores de ativação”. Usando colunas de separação magnética, essas células T raras são então filtradas de uma quantidade maior de sangue e analisadas.

Fornecido por Exzellenzcluster Präzisionsmedizin für chronische Entzündungserkrankungen