Compostos promissores semelhantes a medicamentos demonstraram ter forte ação contra cânceres do sangue

Para pesquisadores, projetos podem às vezes parecer bebês, e não há nada mais gratificante do que ver seu bebê crescer. Para William Tansey, professor de biologia celular e do desenvolvimento, esse bebê começou há 10 anos quando ele e Stephen Fesik, Orrin H. Ingram II, professor de pesquisa sobre câncer e professor de bioquímica, descobriram que uma proteína chamada WDR5 é uma “parceira no crime” do MYC, um fator de transcrição e oncogene que frequentemente sofre mutação em cânceres. Na verdade, estima-se que a desregulação do MYC seja responsável por cerca de um terço de todas as mortes por câncer anualmente.

Este bebê da pesquisa está crescendo rápido. Tansey, Fesik e outros pesquisadores ao redor do mundo produziram centenas de artigos sobre WDR5 somente nos últimos cinco anos. Entre as descobertas: WDR5 recruta MYC para a cromatina para controlar a expressão de genes que as células cancerígenas usam para produzir as proteínas de que precisam para prosperar. Assim, WDR5 é um excelente candidato a alvo de fármaco para tratar cânceres relacionados a MYC.

Pesquisas anteriores de Tansey e Fesik resultaram na descoberta de inibidores de WDR5 chamados inibidores do sítio WIN, ou WINi. WINi só demonstrou ser ativo contra um punhado de tipos raros de câncer. Mas, para seu artigo mais recente, Tansey recrutou Vito Quaranta, professor emérito de farmacologia, para ajudar a analisar um painel de 300 linhagens de células cancerígenas derivadas de 20 tipos diferentes de câncer para sensibilidade ao WINi.

Seu último trabalho, publicado na Anais da Academia Nacional de Ciênciasmostra que os cânceres do sangue são particularmente sensíveis aos efeitos do WINi e que a combinação do WINi com o venetoclax melhora a eficácia do medicamento na supressão da progressão da leucemia em um modelo animal; o venetoclax é um medicamento aprovado pela Food and Drug Administration para tratar leucemia mieloide aguda.

A sinergia entre WINi e venetoclax significa que os médicos podem reduzir a dose de venetoclax necessária para o tratamento, reduzindo assim seus efeitos colaterais e potencialmente melhorando os resultados para pacientes com leucemia.

Quaranta não foi o único outro colaborador que foi trazido a bordo para este projeto. “Colaborar com Qi Liu nos ajudou a entender o mecanismo de ação da combinação de nossos inibidores com venetoclax. Colaborar com Michael Savona nos permitiu mostrar que nossos inibidores eram eficazes quando combinados com venetoclax”, disse Tansey. Liu é professor de bioestatística e Savona, professor de medicina.

“Esta é uma história muito caseira”, disse Tansey. “Sou grata por termos uma variedade tão grande de especialistas de classe mundial aqui com quem podemos trabalhar para fazer uma pesquisa tão robusta.” Tansey também trabalhou com April Weissmiller da Middle Tennessee State University, William Moore do National Cancer Institute e Gordon Stott do Frederick National Laboratory for Cancer Research para este artigo.

Por enquanto, o potencial desse bebê de pesquisa está se multiplicando. “Antes desse trabalho, esperávamos que os medicamentos futuros tivessem apenas utilidade clínica limitada”, disse Tansey, referindo-se a descobertas anteriores que indicavam que o WINi era ativo apenas contra um punhado de tipos raros de câncer.

“Nossa descoberta de que células de leucemia e linfoma têm ampla sensibilidade ao WINi, tanto in vitro quanto in vivo, representa uma expansão significativa no número de casos de câncer que poderiam se beneficiar do WINi na clínica.”

Cânceres transmitidos pelo sangue — leucemias, linfomas e mielomas — representam cerca de 10% de todos os cânceres diagnosticados anualmente nos EUA e são responsáveis ​​por cerca de 3% das mortes anuais por câncer.

Os autores do artigo observaram que algumas linhagens de células cancerígenas sólidas, particularmente aquelas derivadas de câncer de ovário e de mama, também foram sensíveis ao WINi nos estudos baseados em células, uma descoberta que constitui uma área de pesquisa ainda inexplorada.

Ambos os tipos de câncer apresentam uma carga de doença significativa nos Estados Unidos: o câncer de mama é o segundo tipo mais comum de câncer em mulheres e o de ovário é o segundo tipo mais comum de câncer ginecológico em mulheres. Além disso, o câncer de mama e o câncer de ovário estão intimamente relacionados, e um diagnóstico de câncer de mama aumenta o risco de ter câncer de ovário e vice-versa.

Visando cânceres de sangue, mama e ovário significa que WINi tem um potencial tremendo. Mas antes que eles possam ajudar os pacientes, Tansey disse, “Esses estudos nos ajudarão a saber como WINi pode ser aplicado na clínica e como tirar o máximo proveito deles para melhorar malignidades hematológicas.”

Enquanto isso, ele acrescentou, “o Instituto Nacional do Câncer está trabalhando conosco para desenvolver esses inibidores em medicamentos”.