Os pesquisadores identificam mecanismos não genéticos na resistência do câncer de pulmão a uma terapia comumente usada

Em um estudo recente liderado por Ravi Salgia, MD, Ph.D., Arthur & Rosalie Kaplan Chair in Medical Oncology, uma equipe de pesquisadores da City of Hope, uma das maiores organizações de pesquisa e tratamento do câncer nos Estados Unidos, e outras instituições descobriram que mecanismos não genéticos são importantes em pacientes com câncer de pulmão que desenvolvem resistência a uma terapia contra o câncer. Suas descobertas foram publicadas na edição de 13 de outubro da revista Avanços da Ciência.

O estudo da equipe explorou a resistência ao medicamento anticâncer sotorasibe em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). O sotorasib inibe uma mutação específica de uma proteína, KRAS G12C, que provoca o crescimento celular descontrolado.

As descobertas dos investigadores sugerem que, inicialmente, a maioria das células tumorais são sensíveis ao sotorasib. Mas algumas células podem tornar-se tolerantes ao tratamento terapêutico sem recorrer a mutações ou alterações genéticas, através da manipulação da rede de interação KRAS-sotorasib. Além disso, descobriram que se o tratamento com sotorasib for suspenso, as células tumorais voltam a tornar-se sensíveis novamente, o que implica que o fenómeno é reversível e, portanto, é impulsionado por mecanismos não genéticos.

No entanto, se o tratamento persistir por um longo período, podem ocorrer mutações genéticas que levam à resistência permanente à medicação.

Além disso, Salgia et al. descobriram que a resistência à medicação em células NSCLC que já possuem mutações genéticas que lhes permitem resistir aos efeitos da medicação pode ser tratada se o sotorasibe for usado em combinação com uma terapia anticâncer chamada carfilzomibe, atualmente aprovada pela Food and Drug Administration para outros tipos de cânceres. O carfilzomibe atua sinergicamente com o sotorasibe e novamente envolve um mecanismo não genético.

O KRAS sofre mutação em muitos tipos de câncer, inclusive em aproximadamente 30% dos pacientes com NSCLC. Inibidores de moléculas pequenas que têm como alvo específico a proteína KRAS mutada (G12C), como o sotorasibe, são aprovados além das configurações de primeira linha e geralmente são inicialmente eficazes. Contudo, a resposta eventualmente diminui, sinalizando que os tumores desenvolveram resistência à medicação. Essa resistência pode ser inata, o que significa que existem mutações que evitam os efeitos tóxicos do tratamento antes da exposição ao medicamento, ou pode ser adquirida, o que significa que a mutação é induzida pela terapia. Em ambos os casos, há muito que se acredita que o mecanismo subjacente à mutação é de natureza genética. No entanto, é agora cada vez mais reconhecido, em parte devido ao trabalho de Salgia e da sua equipa, que os mecanismos genéticos podem não ser os únicos impulsionadores da resistência terapêutica.

Os resultados deste estudo não apenas destacam um nexo entre mecanismos genéticos e não genéticos em jogo na resistência ao tratamento de tumores cancerígenos, mas também fornecem uma oportunidade terapêutica potencial para abordar a resistência em pacientes com CPNPC. Mais importante ainda, os resultados são únicos porque a ideia de que a flexibilidade da molécula KRAS pode impactar a resposta ao tratamento não foi apreciada anteriormente. Por exemplo, a resistência ao inibidor do KRAS G12C, sotorasib, não se traduz necessariamente em resistência a um inibidor do KRAS diferente, denominado adagrasib. Esta descoberta sugere que as alterações induzidas pelo sotorasib podem não impedir a interação do KRAS com tratamentos alternativos. Finalmente, os achados de Salgia et al. destacam possíveis estratégias alternativas de tratamento, como a combinação de carfilzomibe e sotorasibe, para o manejo de tumores NSCLC KRAS G12C desafiadores e refratários. Isso significa que descobrir que tipo de resistência um paciente apresenta é fundamental para personalizar seu tratamento. Com base nestes resultados pré-clínicos emocionantes, a equipe de pesquisa está trabalhando no início de um ensaio clínico na Cidade da Esperança.