A combinação de medicamentos restaura a capacidade do tratamento principal de sinalizar a morte das células cancerígenas do sangue

Apesar da promessa de novos medicamentos que promovem a morte de células cancerígenas em pessoas com leucemia mielóide aguda, as células leucêmicas frequentemente adotam características que as permitem evitar os efeitos das drogas em um ano.

Agora, uma nova pesquisa usando amostras de tecido humano e modelos de camundongos descobriu que a resistência da leucemia células a um medicamento amplamente prescrito chamado venetoclax ocorre devido a um rápido aumento na degradação e renovação das mitocôndrias, estruturas dentro da célula que ajudam a alimentar suas funções. Além de seu papel na produção de energia, as mitocôndrias também dizem às células para morrer sob certas condições adversas.

Esse processo de “morte celular programada” costuma dar errado no câncer. As mitocôndrias danificadas também podem sofrer uma forma de “autocomer” denominada mitofagia, que as impede de enviar “sinais de morte”.

Liderado por cientistas da NYU Langone Health e seu Perlmutter Cancer Center, o estudo mostrou que a mitofagia ajuda as células de leucemia a evitar os efeitos mortais do venetoclax, uma droga em uma classe de medicamentos conhecidos como imitadores de BH3.

Publicando na revista Descoberta do câncer Online em 24 de abril, os pesquisadores descobriram que os níveis de vários genes associados à mitofagia aumentaram em 20 amostras de pacientes com leucemia em comparação com controles normais. O nível desses genes foi ainda maior em amostras de pacientes com leucemia com resistência a drogas do que naqueles pacientes com leucemia que não eram. Particularmente notável foi o aumento da expressão do gene para Mitofusin-2 (MFN2), que codifica uma proteína chave na membrana mitocondrial externa.

Outros experimentos usando camundongos nos quais a medula óssea de pacientes com leucemia mielóide aguda foi transplantada mostraram que a droga cloroquina, um conhecido inibidor da mitofagia, restaurou a capacidade do venetoclax de matar as células cancerígenas.

“Superar a resistência a drogas miméticas de BH3 como o venetoclax é de importância clínica única, porque esses medicamentos são frequentemente usados ​​para tratar pessoas com leucemia mielóide aguda”, disse a pesquisadora co-líder do estudo Christina Glytsou, Ph.D., ex-pesquisadora de pós-doutorado na NYU Grossman School of Medicine e agora professor assistente na Rutgers University.

“A leucemia mielóide aguda é notoriamente difícil de tratar, com menos de um terço dos afetados vivendo mais de cinco anos após o diagnóstico, por isso é importante maximizar o impacto das terapias existentes”, disse o co-investigador Xufeng Chen, Ph. .D., instrutor do Departamento de Patologia da NYU Grossman.

“Nossas descobertas pré-clínicas sugerem que a combinação de miméticos BH3 como venetoclax com MFN2 ou inibidores gerais de mitofagia poderia servir como uma terapia futura para leucemia mielóide aguda, já que os tratamentos atuais com medicamentos estão parados devido à resistência aos medicamentos”, disse o investigador sênior do estudo Iannis Aifantis, Ph. .D.

Aifantis, professor Hermann M. Biggs e presidente do Departamento de Patologia da NYU Grossman and Perlmutter, diz que a equipe de pesquisa planeja projetar um ensaio clínico para testar se a cloroquina, quando usada em combinação com venetoclax, previne a resistência a medicamentos em pessoas com leucemia mielóide aguda.

Falando sobre os resultados de outros estudos, os pesquisadores dizem que não apenas descobriram que o MFN2 era excessivamente ativo em pessoas com doenças resistentes a medicamentos, mas também que as células cancerígenas expostas a substâncias semelhantes Morte celularOs compostos indutores demonstraram uma duplicação nas taxas de mitofagia.

Testes adicionais em células cancerígenas modificadas para não terem MFN2 mostraram maior sensibilidade a drogas semelhantes ao venetoclax em comparação com células que tinham MFN2 funcional. O novo estudo e pesquisas anteriores da equipe mostrando mitocôndrias deformadas em resistentes a drogas células leucêmicas confirmaram que o aumento da mitofagia era a fonte do problema.

Leucemia mielóide aguda, a forma mais comum de adulto leucemiatem origem no medula óssea células e envolve o rápido acúmulo de células sanguíneas anormais. O sangue Câncer resulta na morte de mais de 11.500 americanos anualmente. Os tratamentos atuais incluem quimioterapia e um número limitado de terapias medicamentosas direcionadas. O transplante de medula óssea também tem sido usado quando outras opções falham.