Equipes identificam mecanismo de entrada celular de SARS-CoV-2 e alvo terapêutico para COVID-19

Um estudo liderado por cientistas da Universidade Batista de Hong Kong (HKBU) identificou uma protease chamada MT1-MMP, que é um importante fator do hospedeiro por trás da infecciosidade do vírus SARS-CoV-2 no corpo humano, que leva à infecção de COVID -19 e falência de múltiplos órgãos. Ao aplicar um anticorpo humanizado chamado 3A2, que pode inibir a atividade da MT1-MMP, a carga viral dos camundongos infectados foi reduzida em quase 90%. A equipe de pesquisa também demonstrou que a protease é um potencial alvo terapêutico para o COVID-19.

Os resultados da pesquisa foram publicados em Natureza Comunicações.

ACE2 como receptor para entrada de células SARS-CoV-2

A vacinação pode proteger as pessoas contra o COVID-19 e suas possíveis complicações, mas nem sempre é eficaz em indivíduos com sistema imunológico fraco ou contra algumas variantes preocupantes do COVID-19. Assim, o desenvolvimento de um tratamento mais eficaz para a COVID-19 continua sendo um grande desafio na era pós-vacina. Compreender o mecanismo de entrada celular do SARS-CoV-2 é vital para conter a propagação do vírus e também ajudará na busca de novos tratamentos para a COVID-19.

SARS-CoV-2 requer enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), uma proteína encontrada na membrana de humanos células, como seu receptor para entrada celular. Apesar dos pulmões serem o principal órgão afetado pela infecção por SARS-CoV-2, apenas uma pequena proporção de células pulmonares expressa ACE2.

Estudos anteriores descobriram que a infecção de órgãos com baixos níveis de expressão de ACE2 por SARS-CoV-2 é possibilitada por uma forma solúvel de ACE2. O ACE2 solúvel se liga ao SARS-CoV-2, transporta o vírus para células com baixos níveis de expressão de ACE2 e facilita sua entrada nas células.

MT1-MMP medeia a entrada celular de SARS-CoV-2

Uma equipe de pesquisa liderada pelo Dr. Xavier Wong Hoi-leong, Professor Assistente da Divisão de Ensino e Pesquisa da Escola de Medicina Chinesa da HKBU, em colaboração com o Dr. Yuan Shuofeng, Professor Assistente do Departamento de Microbiologia da Universidade de Hong Kong, estudou ainda mais como a regulação fisiológica da liberação de ACE2 solúvel contribui para a etiologia do COVID-19.

A equipe descobriu que a infecção por SARS-CoV-2 leva ao aumento da ativação de MT1-MMP, uma protease crucial para muitos processos fisiológicos. MT1-MMP medeia a liberação de ACE2 solúvel de células que expressam ACE2. Esse ACE2 solúvel, por sua vez, liga-se às proteínas spike do SARS-CoV-2 e o transporta para as células não infectadas com baixos níveis de expressão de ACE2.

Notavelmente, a equipe demonstrou que a introdução de ACE2 solúvel em humanos permite que o SARS-CoV-2 infecte os pulmões de uma cepa de camundongos de laboratório (camundongos C57BL/6) que é naturalmente insuscetível à infecção por SARS-CoV-2 devido à incompatibilidade de sua ACE2 de camundongo e as proteínas de pico viral. As descobertas revelam o mecanismo pelo qual o vírus sequestra as enzimas do hospedeiro para aumentar sua infectividade, desencadeando infecções de múltiplos órgãos.

O anticorpo 3A2 bloqueia a atividade MT1-MMP

Para estudar as funções do MT1-MMP e como ele afeta a infecção viral, os pesquisadores usaram células humanas para criar organoides, uma estrutura de tecido 3D cultivada in vitro para se assemelhar e modelar diferentes órgãos em laboratório.

Eles descobriram que o bloqueio da atividade MT1-MMP com o anticorpo monoclonal 3A2 efetivamente esgotava os níveis solúveis de ACE2 e reduzia o grau de infecção de SARS-CoV-2 em organoides humanos de pulmão, coração e fígado em 60% a 80%. Resultados consistentes foram obtidos usando a cepa original de SARS-CoV-2, bem como variantes preocupantes, como delta e omicron. Os resultados demonstram que o MT1-MMP é um importante fator do hospedeiro que medeia a entrada celular do SARS-CoV-2 e que também é um alvo terapêutico potencial para os medicamentos COVID-19.

Os pesquisadores testaram ainda mais os efeitos da aplicação de 3A2 em um modelo de camundongo COVID-19. Um grupo de 11 camundongos foi tratado com 3A2 ou controles de veículo. Camundongos mais velhos foram usados ​​no experimento, pois a velhice é um importante fator de risco para sintomas graves e mortalidade por COVID-19. Os resultados mostram que o 3A2 reduziu a carga viral do SARS-CoV-2 em quase 90% e aliviou drasticamente o dano ao tecido pulmonar resultante da infecção.

MT1-MMP como alvo terapêutico

O Dr. Wong disse: “Dois grandes desafios quando se trata de desenvolver medicamentos para COVID-19 são como melhorar os resultados do tratamento para pacientes com sistema imunológico enfraquecido e como manter a eficácia dos medicamentos em diferentes cepas virais. 3A2 tem bom potencial para se tornar um medicamento eficaz para curar o COVID-19 porque antagoniza a atividade do MT1-MMP, em vez de aumentar a imunidade dos pacientes ou agir diretamente no vírus.

“Nossos estudos anteriores demonstraram que o 3A2 também oferece proteção contra obesidade e diabetes, dois principais fatores de risco para sintomas graves e mortalidade por COVID-19. Portanto, o 3A2 pode ser particularmente adequado para grupos de alto risco, incluindo idosos e pessoas com problemas metabólicos. Também pode ser eficaz contra os coronavírus emergentes no futuro, porque o ACE2 é uma porta de entrada para muitos desses vírus com mecanismos semelhantes de entrada nas células. Mais pesquisas e experimentos com o 3A2 são necessários antes que ele possa ser aplicado em humanos.