Novo estudo desafia ideias anteriores sobre a doença de Alzheimer

Um novo estudo da USC Leonard Davis School of Gerontology desafia ideias existentes de como o acúmulo de uma proteína chamada beta-amilóide (Aβ) no cérebro está relacionado à doença de Alzheimer.

Enquanto o acúmulo de amilóide Embora a proteína tenha sido associada à neurodegeneração relacionada ao Alzheimer, pouco se sabe sobre como a proteína se relaciona com o envelhecimento normal do cérebro, disse o professor universitário Caleb Finch, autor sênior do estudo e titular da cadeira ARCO/William F. Kieschnick em neurobiologia do envelhecimento na Escola Leonard Davis da USC.

Para explorar os níveis de Aβ no cérebro humano, os pesquisadores analisaram amostras de tecido tanto de cérebros saudáveis ​​quanto de cérebros de pacientes com demência. Casos mais graves de Alzheimer foram indicados por pontuações mais altas do estadiamento de Braak, uma medida de quão amplamente os sinais da patologia de Alzheimer são encontrados no cérebro.

A análise revelou que cérebros mais velhos e cognitivamente saudáveis ​​mostraram quantidades semelhantes de proteína amilóide solúvel e não fibrilar como cérebros de pacientes com Alzheimer. Mas, como os pesquisadores esperavam, os cérebros dos pacientes com Alzheimer tinham quantidades maiores de fibrilas Aβ insolúveis, a forma de proteína amilóide que se agrega para formar as “placas” reveladoras observadas na doença, disse Max Thorwald, primeiro autor do estudo e pós-doutorado pesquisador da USC Leonard Davis School.

As descobertas desafiam a ideia de que simplesmente ter quantidades mais altas de proteína amilóide em geral é uma causa subjacente da doença de Alzheimer, dizem Finch e Thorwald. Em vez disso, o aumento de Aβ solúvel pode ser uma mudança geral relacionada ao envelhecimento no cérebro não específica da doença de Alzheimer, enquanto níveis mais altos de amilóide fibrilar parecem ser um melhor indicador de pior saúde do cérebro.

Em vez de a doença de Alzheimer simplesmente envolver o aumento da produção da proteína Aβ, a questão mais importante pode ser uma capacidade reduzida de limpar efetivamente a proteína e evitar a criação de amilóide fibrilar que contribui com a placa, disse Thorwald.

“Essas descobertas apoiam ainda mais o uso de amilóide agregado ou fibrilar como um biomarcador para tratamentos de Alzheimer”, disse Thorwald. “O local em que ocorre o processamento de amilóide tem menos precursor e enzima disponível para processamento, o que pode sugerir a remoção de amilóide como uma questão chave durante a doença de Alzheimer”.

Aumentos nos níveis de amilóide acontecem durante o início da idade adulta e diferem por região do cérebro. Estudos adicionais, incluindo aqueles que investigam drogas para possivelmente quebrar amilóide, devem incorporar tomografia por emissão de pósitrons (PET) em indivíduos saudáveis ​​e pacientes com Alzheimer de uma ampla gama de idades para determinar como e onde o processamento de amiloide e a remoção mudam no cérebro ao longo do tempo, acrescentou.

“O córtex frontal do cérebro tem mais produção de amilóide em comparação com o cerebelo durante o processo de envelhecimento no cérebros humanosque coincide com suas patologias correlacionadas com a doença de Alzheimer no final da vida”, disse Thorwald. anticorpos monoclonais atualmente usado em testes clínicos para o tratamento de Alzheimer.”

Observou-se que o tratamento com anticorpo monoclonal lemanecab reduz as placas Aβ em ensaios clínicos e recentemente recebeu aprovação da FDA por seu potencial para retardar o declínio cognitivo em pacientes com Alzheimer, mas os resultados garantem uma pesquisa mais cuidadosa sobre o impacto a longo prazo, disse Finch.

“Lecanemab claramente funciona para diminuir amilóide fibrilar”, disse ele. “No entanto, estamos preocupados com os principais efeitos colaterais, incluindo inchaço cerebral e sangramento, que foram 100% maiores do que nos controles, com impacto tardio ou latente desconhecido”.

Aprender mais sobre como o cérebro processa e remove proteínas como Aβ pode fornecer informações importantes sobre a doença de Alzheimer e suas causas. Finch observou que muito poucos casos de demência ocorrem com placas amilóides, ou massas de proteína Aβ agregada, como a única patologia presente no cérebro dos pacientes afetados. Em vez disso, a maioria dos casos apresenta anormalidades teciduais mais complicadas, devido ao acúmulo de tipos adicionais de proteína a pequenos sangramentos no cérebro: “O cérebro envelhecido é uma selva.”

O estudo, “Futuros amilóides na patologia em expansão de cérebro envelhecimento e demência”, apareceu online em 19 de dezembro de 2022 na revista Alzheimer e Demência. Juntamente com Finch e Thorwald, os coautores incluem Justine Silva e Elizabeth Head, da Universidade da Califórnia, Irvine.