Estimulando o crescimento do axônio após lesão da medula espinhal

Um novo estudo do Burke Neurological Institute (BNI), Weill Cornell Medicine, descobriu que a ativação da sinalização MAP2K por engenharia genética ou estimulação magnética transcraniana repetitiva não invasiva (rTMS) promove o brotamento de axônios do trato corticospinal (CST) e regeneração funcional após lesão da medula espinhal (SCI) em camundongos.

rTMS é uma técnica não invasiva que evoca um campo elétrico em tecido cerebral por indução eletromagnética. Embora um crescente corpo de evidências sugira que a rTMS aplicada sobre o córtex motor pode ser benéfica para a recuperação funcional em pacientes com LM, os mecanismos moleculares e celulares subjacentes aos efeitos benéficos da rTMS permanecem obscuros.

Um novo estudo publicado na Medicina de tradução científica mostraram que a rTMS de alta frequência (HF-rTMS) ativou a sinalização MAP2K e melhorou a regeneração axonal e a recuperação funcional, sugerindo que a rTMS pode ser uma opção de tratamento valiosa para indivíduos com LM.

Facilitando regeneração axônica no sistema nervoso central (SNC) lesado permanece uma tarefa desafiadora. A falha dos neurônios maduros do SNC para ativar os mecanismos de crescimento intrínsecos da célula e regenerar os axônios danificados dificulta gravemente o desenvolvimento de novas terapias eficazes após uma lesão traumática do cérebro ou da medula espinhal.

A cascata de sinalização da proteína quinase quinase ativada por RAF-mitógeno (MAP2K, também conhecida como MEK) medeia o crescimento axônico de longa distância no desenvolvimento de neurônios do PNS e do SNC. Com base em suas descobertas anteriores, os pesquisadores do BNI levantaram a hipótese de que a sinalização RAF regula um programa intrínseco de crescimento axônico e que sua ativação poderia permitir o crescimento de axônios do SNC de mamíferos adultos após a lesão medular. Eles descobriram que a expressão condicional de um BRAF constitutivamente ativado por quinase em neurônios corticospinais maduros (CSNs) provocou a expressão de um conjunto de fatores de transcrição previamente implicados na regeneração dos axônios das células ganglionares da retina do peixe-zebra.

Além disso, a ativação BRAF condicional em CSNs permitiu o surgimento e regeneração de axônios CST em diferentes modelos experimentais de SCI em camundongos. De acordo com Xiaofei Guan, MD, Ph.D., pesquisador de pós-doutorado no BNI que conduziu os experimentos, axônios CST recém-germinados formaram sinapses com circuitos espinhais locais e resultaram em recuperação funcional motora melhorada.

A rTMS tem emergido como uma estratégia promissora para melhorar a recuperação em pacientes com lesão medular ou cerebral, mas os mecanismos de plasticidade subjacentes e todo o potencial terapêutico dessas abordagens permanecem desconhecidos. A equipe de pesquisa do BNI descobriu que um curso de sessões diárias de rTMS de alta frequência ativou a sinalização MAP2K e modulou a expressão de um conjunto de fatores de transcrição relacionados à regeneração da mesma forma que a ativação genética do BRAF. A atividade endógena de MAP2K foi necessária para o aumento do brotamento, regeneração e recuperação funcional de CST em camundongos modelo SCI tratados com HF-rTMS.

Os pesquisadores acreditam que esses resultados demonstram coletivamente um papel central da sinalização MAP2K no aumento da capacidade de crescimento de CSNs maduros e sugerem que HF-rTMS pode ter potencial para tratar lesões na medula espinhal modulando a sinalização MAP2K. A equipa do BNI começou testes clínicos testando o protocolo HF-rTMS em indivíduos fisicamente aptos e pacientes com LM. Se bem-sucedida, a HF-rTMS pode emergir como uma opção de tratamento não invasiva e de baixo risco para facilitar a regeneração axônica, isoladamente ou em combinação com outras intervenções adicionais, para SCI ou outros indivíduos que podem se beneficiar do reparo dos circuitos do SNC.

Fornecido pelo Burke Neurological Institute