Estudo revela potencial abordagem terapêutica para câncer de próstata avançado

Um estudo da Northwestern Medicine descobriu que o PALI1 elevado em tumores avançados da próstata medeia o crosstalk entre dois mecanismos primários de silenciamento epigenético, sugerindo que a inibição epigenética dupla pode ser uma estratégia terapêutica eficaz, de acordo com descobertas publicadas em Célula Molecular.

“Nossas descobertas do papel crítico do PALI1 na ponte e exploração de dois grandes mecanismos de silenciamento epigenético para repressão genética e a promoção de tumores defendem fortemente o uso combinado de seus respectivos inibidores farmacológicos”, disse Jindan Yu, Ph.D., professor de Medicina na Divisão de Hematologia e Oncologia e autor sênior do estudo.

Uma característica distintiva de muitos cânceres é o crescimento descontrolado causado pela desdiferenciação, que ocorre quando as células diferenciadas esquecem sua identidade e recuperam a plasticidade da linhagem. Em trabalhos anteriores, a PALI1 havia sido identificada como uma proteína acessória do Complexo Repressivo Polycomb 2 (PRC2), que mantém a pluripotência das células-tronco ao silenciar genes essenciais para diferenciação celular.

As subunidades centrais do PRC2 estão entre os genes mais fortemente regulados para cima em câncer de próstata avançado. Enquanto vários genes PRC2 são atualmente conhecidos por serem regulados positivamente no câncer de próstata avançado, o papel do PALI1, uma proteína acessória PRC2 recém-descoberta, ainda não foi totalmente compreendido.

No estudo atual, os pesquisadores usaram co-imunoprecipitação e análise de localização do genoma para identificar novas interações de proteínas e mecanismos de ligação de proteínas intracelulares em células metastáticas de câncer de próstata e usaram modelos de xenoenxerto para estudar a função do gene em tumores avançados de câncer de próstata.

Eles descobriram não apenas que o PALI1 foi regulado positivamente, mas a proteína também compete com a proteína JARID2 pela ligação ao PRC2 e interage diretamente com o G9A proteínaconduzindo a proliferação e invasão celular.

Notavelmente, o PALI1 faz uma ponte entre as proteínas PRC2 e G9A, ambas as quais desempenham um papel no silenciamento epigenético de um conjunto de genes chamados G9A-PALI1-SUZ12 (GPS), que estão envolvidos na diferenciação celular e são suprimidos durante a tumorigênese.

“PALI1, portanto, suprime fortemente os genes de diferenciação, induz a haste da célula cancerígena e promove crescimento do tumor“, disse Yu, que também é professor de Bioquímica e Genética Molecular e membro do Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center da Northwestern University.

A perda de genes GPS está associada a resultados clínicos ruins, e direcionar PRC2 e G9A usando inibidores complementares pode ter potencial terapêutico, de acordo com Yu.

“Felizmente, o GPS pode ser resgatado por meio do direcionamento simultâneo de PRC2 e G9A usando seus respectivos inibidores, uma abordagem terapêutica que pode beneficiar um grande número de pacientes com câncer de próstata avançado”, disse Yu.

Avançando, Yu disse que sua equipe pretende caracterizar outras funções críticas do PALI1 em próstata câncer e em outros tipos de câncer, descobertas que ela disse podem levar à tradução da bancada para o leito.

“Nosso estudo é o primeiro a mergulhar nos papéis do PALI1 no câncer. células-tronco embrionárias“, disse Yu. “Desenvolvemos reagentes para PALI1 humano genes e proteínas que serão úteis para a investigação de PALI1 em várias doenças humanas.”