Pesquisa liga variantes genéticas a infecção cerebral fatal induzida por medicamentos

Novas pesquisas confirmaram uma forte ligação entre quatro mutações genéticas e a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), uma infecção cerebral rara, mas muitas vezes fatal, que pode ser desencadeada por dezenas de medicamentos aprovados pela FDA.

A pesquisa, publicada na Fronteiras da Neurologia em 14 de dezembro, permitirá aos médicos rastrear pacientes com maior risco de PML.

O estudo descobriu que, em pessoas que tomam drogas indutoras de PML, ter uma das quatro variantes genéticas aumenta o risco de PML 8,7 vezes em média. Uma das variantes aumentou o risco em 33 vezes.

Oito medicamentos carregam um aviso de caixa preta para PML, o aviso mais forte que o FDA dá. Mais de 30 medicamentos adicionais carregam outros avisos de PML. No total, casos de PML em mais de 75 medicamentos foram relatados ao FDA. A lista inclui muitos dos tratamentos mais eficazes para esclerose múltipla (EM), câncer de sangue, artrite reumatoidedoença de Crohn e rejeição de transplantes de órgãos.

A PML é causada pelo vírus JC (JCV), um vírus geralmente inofensivo, transmitido por até 80% da população. A PML ocorre quando o vírus é reativado e ataca o cérebro com consequências fatais. Os pesquisadores há muito procuram uma explicação de por que o vírus leva à PML em algumas pessoas, mas não em outras.

Neste estudo, os pesquisadores demonstraram pela primeira vez que quatro variantes genéticas eram muito mais comuns em pacientes que desenvolveram PML induzida por drogas do que na população em geral. Eles então procuraram essas variantes no grupo de controle ideal: pacientes com esclerose múltipla que carregavam JCV e estavam tomando uma vacina de alto risco medicamento por anos, mas que não desenvolveu PML. Os resultados foram ainda mais fortes quando comparados a esses controles pareados.

Quase 11% dos pacientes com PML testaram positivo para pelo menos uma das quatro variantes. Para colocar essa descoberta em perspectiva, essas variantes explicam uma porcentagem maior de casos de PML do que as conhecidas mutações BRCA explicam os casos de câncer de mama. Além disso, seu poder preditivo excede os níveis que levaram o FDA a exigir triagem genética para outros medicamentos de risco.

A LMP induzida por drogas está aumentando à medida que mais terapias imunossupressoras são desenvolvidas. Em 2021, houve mais de 500 casos no sistema de notificação de eventos adversos da FDA. Esses medicamentos são amplamente prescritos: nos EUA, quase 1 milhão de pessoas têm esclerose múltipla, outros 1,5 milhão têm câncer de sangue comumente tratado com medicamentos indutores de PML e 850.000 americanos receberam transplantes de órgãos.

“É fundamental ser capaz de identificar mutações genéticas que aumentam muito o risco de uma pessoa contrair essa infecção devastadora”, diz o Dr. Lawrence Steinman, professor de neurologia e ciências neurológicas, pediatria e genética na Universidade de Stanford. Seu laboratório desenvolveu o Tysabri, um poderoso medicamento para a esclerose múltipla que foi temporariamente retirado do mercado porque de PML e agora carrega um aviso de caixa preta. “A triagem preventiva para essas variantes deve se tornar parte do padrão de atendimento. Eu gostaria que tivéssemos ferramentas mais poderosas como esta para outras terapias”, diz ele. Dr. Steinman não é afiliado a este estudo.

O Dr. Joseph Berger, outro especialista independente em PML e chefe de esclerose múltipla na Faculdade de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia e principal autor do Comitê de Diretrizes de PML da Academia Americana de Neurologia, diz: “Determinar a suscetibilidade genética à PML é um método extremamente promissor de reduzir risco de doença. Um teste simples e barato pode ser revolucionário a esse respeito.”

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