Primeiro uso mundial de células CAR T editadas em base para tratar leucemia resistente

Um paciente com leucemia de células T recidivante recebeu células T editadas em um primeiro uso mundial de uma terapia celular editada em base, em uma colaboração ‘da bancada para o leito’ entre a UCL e o Great Ormond Street Hospital for Children ( POXA).

A paciente, Alyssa, de 13 anos, de Leicester, foi diagnosticada com células T leucemia linfoblástica aguda (T-ALL) em 2021. Ela foi tratada com todas as terapias convencionais atuais para o câncer de sangue, incluindo quimioterapia e um transplante de medula ósseamas infelizmente sua doença voltou e não havia mais opções de tratamento.

Alyssa foi a primeira paciente a ser inscrita no ensaio clínico TvT e, em maio de 2022, ela foi internada na Unidade de Transplante de Medula Óssea (BMT) do GOSH, para receber células T CAR ‘universais’ que foram pré-fabricadas de um organismo saudável doador voluntário. Essas células foram editadas usando uma nova tecnologia de edição de base, projetada e desenvolvida por uma equipe de pesquisadores da UCL, liderada pelo professor Waseem Qasim (UCL Great Ormond Street Institute of Child Health), que também é consultor honorário da GOSH.

Ela foi então equipada com um Receptor de Antígeno Quimérico (CAR) para permitir que eles caçassem e matassem células T cancerígenas sem atacar umas às outras.

Apenas 28 dias depois, Alyssa estava em remissão e recebeu um segundo transplante de medula óssea para restaurar seu sistema imunológico. Agora, seis meses após o TMO, ela está bem em casa, recuperando-se com sua família e continua seu acompanhamento pós-TMO no GOSH. Sem esse tratamento experimental, a única opção de Alyssa eram os cuidados paliativos.

Os pesquisadores estão apresentando os dados pela primeira vez na reunião anual da Sociedade Americana de Hematologia em Nova Orleans, EUA, neste fim de semana.

O uso de células T editadas pelo genoma (células CAR T) para tratar a leucemia de células B foi implementado pela primeira vez pela mesma equipe do GOSH e do University College London Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOS ICH) em 2015* e eles recentemente relataram ensaios para crianças usando técnicas CRISPR/Cas9**.

No entanto, tem sido mais difícil tratar alguns outros tipos de leucemia dessa maneira porque as células T projetadas para reconhecer e atacar células cancerosas também acabam se matando durante o processo de fabricação no laboratório. Múltiplas alterações adicionais de DNA foram necessárias para gerar bancos de células T CAR anti-células T “universais” para este estudo.

Para criar essas células, células T de doadores saudáveis, organizadas pelo registro de Anthony Nolan, foram projetadas nas instalações de sala limpa do Great Ormond Street Hospital com quatro alterações separadas. Essas etapas foram:

1. Remoção de receptores existentes para que as células T de um doador possam ser armazenadas e usadas sem correspondência-tornando-os ‘universais’.
2. Removendo um ‘sinalizador’ chamado CD7 que os identifica como células T (marcador de células T CD7). Sem esta etapa, as células T programadas para matar as células T simplesmente acabariam destruindo o produto por meio de ‘fogo amigo’
3. Removendo uma segunda ‘bandeira’ chamada CD52. Isso torna as células editadas invisíveis para alguns dos medicamentos fortes administrados ao paciente durante o processo de tratamento.
4. Adicionando um Receptor de Antígeno Quimérico (CAR) que reconhece o receptor de células T CD7 em células T leucêmicas. As células ficam armadas contra o CD7 e reconhecem e combatem a leucemia de células T.

Essas edições foram obtidas por ‘edição de base’ – convertendo quimicamente bases de nucleotídeos únicos (letras do código de DNA) que carregam instruções para uma proteína específica. Por exemplo, alterar bases nucleotídicas específicas no gene para CD7 de uma citosina para uma timina cria um ‘códon de parada’ – o equivalente a um ponto final genético – que impede que a maquinaria celular leia as instruções completas e a produção de CD7 seja encerrada.

O resultado são células T CAR editadas que podem ser dadas ao paciente para que encontrem e destruam rapidamente as células T no corpo, incluindo as células T leucêmicas. Se for bem-sucedido, o paciente recebe um transplante de medula óssea para restaurar seu sistema imunológico esgotado.

Tratamentos anteriores contavam com técnicas chamadas TALENS ou CRISPR/Cas9 para fornecer alterações aos genes por meio de cortes feitos por “tesouras” moleculares. A nova abordagem de edição de base atua sem causar quebras no DNA, permitindo mais edições, com menos riscos de efeitos indesejados nos cromossomos. A técnica também está sendo investigada para tentar corrigir alterações nocivas no código de DNA para uma variedade de condições hereditárias.

a história de alyssa

Alyssa é a primeira paciente no mundo relatada a ter recebido uma terapia celular editada e está atualmente em casa se recuperando de seu tratamento. Alyssa e sua família estão confiantes de que a leucemia agora é indetectável, mas sabem que ela precisará ser monitorada de perto por algum tempo.

Alyssa, 13, sempre esteve no centro das decisões sobre seus cuidados. Ela disse:

“Depois que eu fizer isso, as pessoas saberão o que precisam fazer, de uma forma ou de outra, então fazer isso ajudará as pessoas – é claro que vou fazer.”

Alyssa foi diagnosticada com leucemia de células T em maio de 2021, após um longo período do que a família pensava serem resfriados, vírus e cansaço geral. Enquanto ela foi tratada nos hospitais de Leicester e Sheffield com terapias padrão – quimioterapia e transplante de medula óssea – infelizmente, as equipes não conseguiram controlar o câncer e colocá-lo em remissão.

Com a única outra opção como cuidado paliativoAlyssa e sua família discutiram extensivamente este ensaio clínico com os especialistas em transplante de medula óssea e terapia com células CAR T da GOSH e tomaram a decisão de ser os primeiros a tentar um tratamento experimental por sua leucemia.

Kiona, a mãe de Alyssa disse:

“Os médicos disseram que os primeiros seis meses são os mais importantes e não queremos ser muito arrogantes, mas continuamos pensando ‘Se eles conseguirem se livrar disso, apenas uma vez, ela ficará bem.’ E talvez estejamos certos.”

“Alyssa é muito madura e você pode esquecer que ela é apenas uma criança, mas espero que isso possa provar que a pesquisa funciona e eles podem oferecê-la a mais crianças – tudo isso deve ter sido para alguma coisa. Parece tão sem sentido. Agora estamos tentando viver entre os compromissos. Alyssa quer voltar para a escola e isso pode ser uma realidade em breve. Ela já está provocando o irmão porque ele teve que voltar para o semestre de outono.

“Estamos em uma nuvem estranha para ser honesto – é incrível estar em casa.”

O professor Waseem Qasim, professor de terapia celular e gênica na UCL GOS ICH e consultor imunologista da GOSH disse:

“Projetamos e desenvolvemos o tratamento do laboratório à clínica e agora o estamos testando em crianças de todo o Reino Unido – em uma abordagem exclusiva da bancada à beira do leito.” tecnologias de ponta no laboratório com resultados reais no hospital para os pacientes. É a nossa engenharia celular mais sofisticada até agora e abre caminho para outros novos tratamentos e, finalmente, melhores futuros para crianças doentes.

“Temos um ambiente único e especial aqui na GOSH e na UCL que nos permite expandir rapidamente novas tecnologias e estamos ansiosos para continuar nossa pesquisa e levá-la aos pacientes que mais precisam”.

O ensaio clínico para este tratamento está atualmente aberto e visa recrutar até dez pacientes com leucemia de células T que tenham esgotado todas as opções de tratamento convencionais. Se for amplamente bem-sucedido, as equipes de transplante de medula óssea e terapia com células CAR T do GOSH esperam que ele possa ser oferecido a crianças no início de sua jornada de tratamento, quando estiverem menos doentes, e novas aplicações para outros tipos de leucemia são antecipadas em 2023. Especialistas do NHS que lidam com leucemia difícil de tratar em crianças de todo o país discutem e encaminham pacientes para esses ensaios.

Dr. Robert Chiesa, Consultor em Transplante de Medula Óssea e terapia com células CAR T na GOSH, disse:

“Desde que Alyssa ficou doente com sua leucemia em maio do ano passado, ela nunca conseguiu uma remissão completa. Nem com quimioterapia e nem após seu primeiro transplante de medula óssea. GOSH ela se tornou livre de leucemia.

“Isso é bastante notável, embora ainda seja um resultado preliminar, que precisa ser acompanhado e confirmado nos próximos meses.

“Toda a equipe aqui GOSH está extremamente feliz por Alyssa e sua família e tem sido um privilégio trabalhar com eles nos últimos meses. Ficamos muito impressionados com o quão corajosa ela é e nada me deixa mais feliz do que vê-la fora do hospital , voltando a um tipo de vida mais normal.”

As células foram fabricadas como parte de um programa de pesquisa de longa data liderado pelo professor Waseem Qasim do UCL Great Ormond Street Institute of Child Health, que também é consultor honorário da GOSH.