Pesquisadores estudam relação entre medicamento para epilepsia e doença de Alzheimer

A análise farmacocinética do levetiracetam (LEV) em camundongos 5XFAD com 6 meses de idade revela diferenças significativas entre os sexos. A, Perfis de tempo de concentração plasmática de LEV por dose e sexo em homens e mulheres 5XFAD. B, Modelo de um compartimento adequado para a dose de 30 mg/kg. C, Volume de distribuição (V/F) e depuração (CL/F) são mostrados. CL/F é significativamente diferente em camundongos machos e fêmeas 5XFAD (P = 0,009) e dependentes da dose de LEV (P = 0,049). D, Curvas de concentração prevista versus tempo para dosagem BID (preto) e SID (vermelho). E, escala alométrica de cada dose em relação às doses de LEV usadas em ensaios clínicos MCI. Os pontos são as concentrações reais medidas naquele dia (C_min ou C_cocho). A parte superior da banda cinza é ABG101 de longa duração e a parte inferior da banda é a concentração de estado estacionário para dose única de LEV a 125 mg/kg. F, Concentração de LEV no plasma e no cérebro. Embora exibindo uma relação linear, há mais variabilidade em camundongos fêmeas. Crédito: Alzheimer e Demência: Pesquisa Translacional e Intervenções Clínicas (2022). DOI: 10.1002/trc2.12329

Pesquisadores de um consórcio liderado pela Escola de Medicina da Universidade de Indiana de especialistas em doença de Alzheimer estão estudando como um medicamento anticonvulsivante usado para tratar a epilepsia em crianças e adultos pode ser reaproveitado como um potencial terapêutico para a doença de Alzheimer.

O estudo, publicado recentemente na Alzheimer e Demência: Pesquisa Translacional e Intervenções Clínicasanalisou o levetiracetam, medicamento para epilepsia aprovado pela FDA, usando o pipeline rigoroso do Núcleo de Testes Pré-Clínicos no Desenvolvimento e Avaliação de Organismos Modelo para a Doença de Alzheimer de Início Tardio (MODEL-AD).

Paul Territo, Ph.D., professor de medicina na IU School of Medicine, e Kristen Onos, Ph.D., pesquisadora do Jackson Laboratory, lideraram a redação do estudo, que procurou avaliar o potencial do levetiracetam como um Alzheimer terapêutico através de um pipeline de testes pré-clínicos rigorosos recém-desenvolvidos.

A equipe primeiro realizou experimentos para determinar a estratégia de dose ideal e intervalo em um modelo de rato que se sobrepõe a alguns aspectos da doença de Alzheimer humana. Eles seguiram isso com um estudo de dosagem crônica usando múltiplas doses da droga.

Os resultados do estudo, também conhecidos como farmacodinâmica, foram focados principalmente no que poderia ser traduzido diretamente para a clínica humana, incluindo PET/MRI usando um traçador para avaliar a deposição de amiloide no farelo e um traçador para avaliar cérebro metabolismo/atividade. O sequenciamento do tecido cerebral também foi realizado para observar as alterações na expressão gênica que ocorreram como resultado do tratamento medicamentoso.

“Não apenas nos concentramos em fazer um pipeline de testes rigoroso, mas também priorizamos medições que se traduzem diretamente do animal para o humano o máximo possível”, disse Onos, o primeiro autor do artigo.

Territo e Onos disseram que a equipe optou por testar o medicamento anticonvulsivante por causa de seu status atual de ensaio clínico. Eles também destacaram que era importante selecionar um medicamento que tivesse um mecanismo de ação não tradicional, fora dos compostos redutores de amiloide normalmente usados. Como a doença de Alzheimer pode causar hiperexcitabilidade nos neurônios do cérebro, a esperança é que o uso de um antiepiléptico ajude a trazer o cérebro de volta aos níveis normais de funcionamento.

O levetiracetam se liga a um receptor específico no cérebro, SV2A, que ainda está sendo investigado em relação à sua função geral. O bloqueio desse receptor parece diminuir os níveis gerais de liberação do neurotransmissor. Territo disse que reduzir a liberação de neurotransmissores levaria a uma redução da hiperexcitabilidade no cérebro.

Com base em seu trabalho, a equipe descobriu importantes diferenças sexuais nos efeitos da levetiracetam. No geral, o estado da doença mostrou a maior melhora em camundongos fêmeas do que machos. Embora isso possa ocorrer por vários motivos, é promissor, pois as mulheres têm maior probabilidade de sofrer da doença de Alzheimer, independentemente do aumento da longevidade, disseram eles.

“Estamos tentando fazer pesquisas não apenas para avançar nossa compreensão básica de como a doença progride na doença de Alzheimer, mas como você pode aplicar novas abordagens terapêuticas que não visam especificamente a amilóide e a tau”, disse Territo.

O MODEL-AD fornece suas descobertas como um recurso para a comunidade de pesquisa mais ampla, e os pesquisadores podem visitar stopadportal.synapse.org submeter compostos para consideração.