Pesquisadores identificam possíveis variantes genéticas ligadas ao aumento do risco de câncer em crianças com defeitos congênitos

Informações demográficas da coorte. a Informações do fenótipo da coorte de descoberta; b Informações do fenótipo da coorte de validação; c Número de pacientes com câncer; d Distribuição de gênero e etnia da coorte. Crédito: Pesquisa de biomarcadores (2022). DOI: 10.1186/s40364-022-00431-y

Pesquisadores do Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) identificaram várias variantes genéticas associadas ao aumento do risco de câncer em crianças com defeitos congênitos não cromossômicos, como doenças cardíacas congênitas e defeitos do sistema nervoso central. Embora o risco de desenvolver câncer não seja tão alto quanto em crianças com defeitos congênitos cromossômicos, é significativamente maior do que em crianças sem nenhum defeito congênito, e as descobertas podem fornecer uma base para a detecção precoce nesses pacientes pouco estudados.

As descobertas foram publicadas recentemente na revista Pesquisa de biomarcadores.

Crianças com defeitos congênitos são mais propensas a desenvolver câncer, e esse risco aumentado de câncer persiste na idade adulta. Estudos anteriores demonstraram que crianças com defeitos congênitos cromossômicos, como síndrome de Down e síndrome de Klinefelter, têm mais de 11 vezes mais chances de serem diagnosticados com câncer do que crianças sem defeitos congênitos. No entanto, crianças com defeitos congênitos não cromossômicos têm até 2,5 vezes mais chances de serem diagnosticadas com câncer do que aquelas sem defeitos congênitos. Com defeitos congênitos de qualquer tipo ocorrendo em 1 em cada 33 nascimentos nos Estados Unidos a cada ano, esse risco aumentado afeta um número significativo de crianças.

A genética subjacente de defeitos congênitos não cromossômicos não foi estudada em grande detalhe. Pesquisadores do Centro de Genômica Aplicada (CAG) do CHOP queriam determinar qual mecanismos moleculares estavam em jogo e potencialmente identificar pistas genéticas que poderiam levar à identificação precoce do câncer nesses pacientes.

“Reunimos um dos maiores projetos de oncologia pediátrica e defeitos congênitos em crianças como parte do projeto do programa Gabriella Miller Kids First, que ajuda a descobrir novos insights sobre o câncer infantil e defeitos congênitos estruturais”, disse Hakon Hakonarson, MD, Ph.D ., diretor do CAG do CHOP e autor sênior do estudo. “Com esta parceria, procuramos identificar vias moleculares funcionais com base nas mutações que identificamos como parte deste estudo.”

Neste estudo, os pesquisadores usaram dados obtidos do sequenciamento do genoma completo de amostras de sangue de 1.653 indivíduos sem anormalidades cromossômicas que foram adquiridos do Kids First Data Resource Center. Essas amostras incluíram 541 probandos com defeitos congênitos – a primeira pessoa em uma família a receber aconselhamento genético ou teste para risco hereditário de uma doença – com pelo menos um tipo de tumor maligno, 767 probandos com defeitos congênitos sem tumores malignos e 345 membros saudáveis ​​da família que são pais ou irmãos dos probandos acima mencionados. Além disso, uma vez que as variantes foram identificadas, dados completos de sequenciamento do genoma de 40 probandos de defeitos congênitos de fora do centro de recursos de dados, incluindo 25 pacientes com pelo menos um tipo de câncer, foram usados ​​para validar ainda mais o estudo.

O estudo identificou milhares de variantes de interesse, incluindo 119 genes com pelo menos duas variantes em regiões codificantes – regiões do gene que serão posteriormente transcritas e traduzidas em proteínas para realizar funções essenciais – e 478 genes com pelo menos 20 variantes em seus regiões não codificantes. Cinco genes em particular – AXIN2, BMP1, CR1, ERBB2 e RYR1 – estão associados a defeitos congênitos e aumento do risco de câncer. Além disso, os pesquisadores construíram um modelo de aprendizado profundo para avaliar as variantes de interesse identificadas na coorte Kids First quando comparadas com as 40 amostras de validação e descobriram que atingiram aproximadamente 75% de precisão, com precisão ainda maior para variantes associadas a não regiões de codificação.

Uma análise mais detalhada desses dados poderia identificar genes e mutações não codificantes que não apenas resultam em nascimento defeitos, mas também identificar a quais tipos de câncer eles são mais propensos e se o risco é mais pronunciado na infância ou na idade adulta.

“Embora sejam necessárias mais pesquisas para aprofundar as variantes de interesse que identificamos, este estudo representa um passo crítico para a detecção precoce de Câncer crianças com cromossomos não cromossômicos defeitos de nascença“, disse Hakonarson.