Equipe estabelece uma grande coleção de modelos de colangiocarcinoma para avaliação pré-clínica de medicamentos e descoberta de biomarcadores

Os colangiocarcinomas (CCAs) são um grupo altamente agressivo e diverso de malignidades do trato biliar que atualmente representam 15% de todos os cânceres hepáticos e aproximadamente 3% dos tumores gastrointestinais. Embora rara, a incidência de CAA está aumentando globalmente. Frequentemente assintomático em estágios iniciais, o CCA geralmente é diagnosticado em estágio avançado com prognóstico sombrio e opções terapêuticas limitadas. A taxa de sobrevida em 5 anos de pacientes com doença metastática avançada é de apenas 2%. Há, portanto, uma necessidade urgente de desenvolver terapias mais eficazes para melhorar os resultados clínicos nesta população de pacientes.

Para ajudar a responder a essa necessidade clínica não atendida, os pesquisadores do Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO) estabeleceram uma grande coleção de xenoenxertos derivados de pacientes (PDX) focados em CCA avançado irressecável para avaliar pré-clinicamente e identificar novas opções de tratamento para esses pacientes que precisam urgentemente de opções de tratamento mais eficazes. Usando estes modelos pré-clínicosos pesquisadores descobriram que as mutações do gene BRCA2 podem servir como um biomarcador robusto de resposta ao tratamento com inibidores de PARP, cujos resultados foram publicados recentemente como um artigo de pesquisa em Pesquisa Clínica do Câncerum jornal da Associação Americana para Pesquisa do Câncer (AACR).

“Este estudo nos permitiu caracterizar modelos de xenoenxerto derivados de pacientes de colangiocarcinoma para ajudar a priorizar candidatos para terapia direcionada com inibidores de PARP, bem como alcançar uma compreensão mais profunda da heterogeneidade desses tumores”, disse Queralt Serra-Camprubí, primeiro autor deste presente trabalho e um Ph.D. Aluno (“la Caixa” INPhINIT Fellow) do Noncolorectal Gastrointestinal Cancer Translational Research Group do VHIO dirigido por Teresa Macarulla, juntamente com Tian Tian, ​​líder da investigação pré-clínica do mesmo grupo.

“Nosso grupo combina estudos pré-clínicos e pesquisa Clinica traduzir em laboratório Câncer descoberta de potenciais novos tratamentos para pacientes. A estreita conectividade e interação entre nossos pesquisadores básicos, translacionais e clínicos nos permite transformar as descobertas no banco em benefícios clínicos para os pacientes o mais rápido possível”, explica Teresa Macarulla, autora sênior deste estudo, pesquisadora principal do VHIO’s Gastrointestinal and Grupo de Tumores Endócrinos e Oncologista Médico no Departamento de Oncologia Médica do Vall d’Hebron University Hospital (HUVH), chefiado pelo Diretor do VHIO, Josep Tabernero.

Modelos PDX da VHIO de CCA avançado irressecável: uma das maiores coleções da Europa

Os PDXs são gerados pelo transplante de amostras de tumor intactas e derivadas cirurgicamente de pacientes para camundongos. Ao reter as características dos tumores de pacientes distintos, recapitulando fielmente a heterogeneidade intra e intertumoral e exibindo respostas ao tratamento concordantes com as observadas em pacientes com câncer, esses modelos servem como uma ferramenta valiosa para testar novos tratamentos e identificar novos biomarcadores. “Até agora, apenas algumas coleções de modelos PDX de colangiocarcinoma foram relatadas, a maioria derivada de tumores primários ressecados cirurgicamente. Este projeto nos permitiu estabelecer modelos PDX focados em doenças avançadas irressecáveis ​​que imitam tumores de pacientes com câncer como fielmente possível”, diz Macarulla.

“Dado que esses modelos PDX exibem respostas de tratamento consistentes com as observadas em pacientes, eles nos permitem avaliar novos tratamentos em potencial, bem como identificar novos biomarcadores de resposta para, em última análise, ajudar a orientar a tomada de decisões de tratamento na clínica”, acrescenta Tian Tian, um co-autor sênior deste estudo.

Análise de múltiplas mutações patogênicas

Resultados de estudos anteriores revelaram múltiplas mutações patogênicas em CCA. Mutações nos genes IDH1/2, ARID1A/B, BAP1 e BRCA1/2 são detectadas entre 30-50% dos pacientes com CCA e, portanto, estão se tornando alvos promissores para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. Modelos pré-clínicos em diferentes tipos de tumores que abrigam essas mutações mostraram respostas aprimoradas ao tratamento com PARPi devido a uma deficiência na via de reparo por recombinação homóloga. Até agora, não estava claro se o tratamento com PARPi também poderia ser uma terapia direcionada eficaz para CCAs avançados que abrigam essas mutações.

“Usando modelos derivados de amostras de biópsia de pacientes com colangiocarcinoma metastático irressecável com uma mutação BRCA2, representando cerca de 3% de todos os casos de CCA, agora mostramos que esses pacientes respondem a tratamento com o PARPi. Surpreendentemente, os modelos derivados de pacientes com outras mutações estudadas não responderam a essa terapia, e a falta de eficácia contrasta com o que seria esperado com base em dados publicados anteriormente”, diz Tian Tian.

Ele continua: “Nossos dados pré-clínicos, portanto, sugerem que os pacientes portadores de uma mutação BRCA2 podem se beneficiar da terapia com PARPi e que aqueles que carregam outras mutações devem ser priorizados para opções terapêuticas alternativas”.

Os resultados também sugerem que as outras mutações não BRCA2 estudadas não devem ser usadas como biomarcadores preditivos pan-cancerosos de resposta ao PARPi, embora sua utilidade em alguns outros tipos de tumor, incluindo câncer de ovário ou mesotelioma, tenha sido previamente evidenciada.

“É altamente improvável que pacientes com colangiocarcinoma avançado se beneficiem da monoterapia com PARPi. Estudos adicionais são necessários para investigar em qual tipo e/ou subtipo de câncer esses mutações estão associados à resposta a esses inibidores”, conclui Teresa Macarulla.

Esta pesquisa foi possível graças a Sandra Peiró, ex-investigadora principal do VHIO’s Chromatin Dynamics in Cancer Group, que liderou as fases iniciais do trabalho pré-clínico deste projeto, e à Fundação FERO (Fundação FERO), Fundação “la Caixa” e Fundação Privada CELLEX (CELLEX Private Foundation), que fornece instalações e equipamentos de pesquisa. Também recebeu doações da Fundació La Marató de TV3 (TV3 Marathon Foundation), BeiGene, Asociación Española Contra el Cáncer—AECC (Associação Espanhola contra o Câncer) e Ramón y Cajal e Instituto de Salud Carlos III (Carlos III Instituto de Saúde) programas de pesquisa.

Fornecido pelo Vall d’Hebron Institute of Oncology