Pesquisadores demonstram em camundongos uma nova maneira de administrar medicamentos para tumores cerebrais malignos

Crédito: Diário de Liberação Controlada (2022). DOI: 10.1016/j.jconrel.2022.10.051

Pesquisadores demonstraram em camundongos uma nova abordagem para administrar medicamentos através da barreira hematoencefálica para tratar tumores que causam câncer cerebral letal e agressivo.

Em um novo estudo, os pesquisadores mostram em camundongos como um peptídeo modificado ajuda um medicamento contra o câncer a passar pelo barreira hematoencefalica, que é conhecido por ser extremamente difícil de penetrar e, portanto, serve como um grande obstáculo ao tratamento de tumores cerebrais. O estudo foi publicado online antes da edição de dezembro do Diário de Liberação Controlada.

“Nós não só conseguimos colocar uma droga no cérebro, mas entregá-la em uma concentração que deveria ser capaz de matar células tumorais”, disse Sean Lawler, autor do estudo e professor associado de patologia e medicina laboratorial da Brown University, cujo laboratório investiga abordagens terapêuticas para o tratamento de câncer no cérebro.

As malignidades cerebrais são algumas das formas mais letais de câncer, bem como as mais difíceis de tratar. O glioblastoma é o câncer cerebral maligno mais comum – é altamente agressivo e a maioria dos pacientes vive apenas cerca de 15 meses após o diagnóstico. Apesar do prognóstico ruim, disse Lawler, houve pouco progresso frustrante no tratamento do glioblastoma e na melhoria das chances de sobrevivência nos últimos 20 anos.

“Achamos que esta é uma descoberta significativa que pode, em última análise, informar novas abordagens para o tratamento de pessoas que enfrentam alguns dos diagnósticos de câncer cerebral mais graves”, disse Lawler.

Um dos desafios no tratamento do câncer cerebral, disse Lawler, é fazer com que substâncias terapêuticas atravessem a barreira hematoencefálica, uma rede de vasos sanguíneos e tecidos formados por células espaçadas que protegem o cérebro de substâncias nocivas. Quando se trata de drogas anticancerígenas, a barreira hematoencefálica faz seu trabalho quase bem demais: as drogas de combate ao câncer não conseguem penetrar a barreira em quantidades suficientes para ter um efeito terapêutico nos tumores. Mesmo as drogas que demonstraram ser eficazes contra outros tipos de câncer não mostraram muito efeito sobre o câncer cerebral – provavelmente porque a barreira hematoencefálica atrapalha.

“A questão tornou-se: ‘Como podemos obter mais da droga no tumor cerebral para que possamos melhorar os resultados do tratamento? Legorreta Cancer Center. Os pesquisadores de Brown colaboraram no estudo com uma equipe do Instituto de Tecnologia de Massachusetts liderada pelo autor do estudo e professor de química Bradley Pentelute.

Os pesquisadores se concentraram em um tipo de peptídeo, ou cadeia de aminoácidos ligados por ligações químicas, que tem uma capacidade intrínseca de atravessar membranas e penetrar nos tecidos. Eles modificaram o peptídeo criando um grampo entre os aminoácidos na sequência, o que ajudou a fortalecer e estabilizar o peptídeo, e incorporaram moléculas de flúor. A equipe de pesquisa colaborativa já havia mostrado que esse design poderia melhorar a penetração do peptídeo através da barreira hematoencefálica.

“Tínhamos esse peptídeo aprimorado que não era apenas melhor para atravessar a barreira hematoencefálica, mas também podia durar mais tempo no corpo”, disse Lawler. “E então fomos capazes de conectá-lo a uma droga contra o câncer e testá-lo em modelos de glioblastoma em camundongos. Esse foi o nosso maior passo à frente.”

Os pesquisadores viram uma oportunidade, disse Jorge L. Jimenez Macias, autor do estudo e pós-doutorando no laboratório de Lawler.

“Essa nova tecnologia nos permitiu testar drogas contra o câncer cerebral que não haviam sido usadas anteriormente contra o glioblastoma porque não conseguiram atravessar a barreira hematoencefálica”, disse Jimenez Macias.

Os pesquisadores montaram um ensaio pré-clínico – essencialmente um ensaio clínico em ratos em vez de humanos. Eles usaram um controle da droga com o peptídeo e o testaram contra a droga com o peptídeo de penetração de barreira macrocíclica aprimorada (referido como M13) em camundongos com tumores cerebrais. Experimentos subsequentes foram conduzidos para avaliar a concentração de drogas necessárias para matar as células tumorais, bem como para entender como entregar a droga em um nível seguro, de forma que não prejudicasse os ratos pacientes. Quando essas variáveis ​​foram testadas, os pesquisadores conduziram um estudo de tratamento.

Os resultados do estudo mostraram que a morte celular devido ao peptídeo macrocíclico de penetração celular M13 foi observada principalmente em células tumorais, e não em regiões saudáveis ​​do cérebro. Esta é a primeira vez que os pesquisadores demonstraram como usar este sistema modificado de entrega de peptídeos para colocar drogas contra o câncer no organismo. cérebro no contexto da doença, disse Jimenez Macias.

“Mostramos pela primeira vez que a ligação de um anti-Câncer droga a um peptídeo macrocíclico de penetração celular leva a uma dosagem eficaz em camundongos muitas vezes maior do que a droga sozinha, o que pode prolongar significativamente a sobrevida”, disse Jimenez Macias.

De acordo com o estudo, a taxa de sobrevivência dos camundongos tratados com o peptídeo aprimorado aumentou em 50%.

Lawler expressou otimismo para estudos futuros.

“Esta é apenas a primeira tentativa”, disse Lawler. “Achamos que com alguma otimização e ajustes adicionais do medicamento e o sistema de entrega, devemos ser capazes de melhorar o tratamento e a taxa de sobrevivência de forma bastante significativa.”

Além da Brown University e do Instituto de Tecnologia de Massachusetts, os colaboradores do estudo incluíram pesquisadores dos Laboratórios de Neuro-Oncologia Harvey Cushing no Departamento de Neurocirurgia do Brigham and Women’s Hospital e da Harvard Medical School; a Université Libre de Bruxelles em Bruxelas, Bélgica; e a Universidade Nacional Cheng Kung em Taiwan.