Os lipídios influenciam a formação de aglomerados de proteínas

Depois do Alzheimer, o Parkinson é a doença neurodegenerativa mais comum no mundo. Mais de seis milhões de pessoas em todo o mundo sofrem com isso. Nesta doença, as proteínas alfa-sinucleína formam estruturas semelhantes a fios chamadas fibrilas. Quando essas fibrilas se agrupam, elas provavelmente danificam as células nervosas.

Uma equipe de pesquisa mostrou agora pela primeira vez como os lipídios se ligam à superfície da fibrila e influenciam o arranjo das proteínas sinucleínas dentro das fibrilas. Como demonstrou, o candidato a droga anle138b liga-se a um orifício em forma de tubo dentro de tal fibrila lipídica. As descobertas dos pesquisadores podem abrir novas abordagens para diagnosticar e tratar a doença de Parkinson.

É uma doença com muitas faces: no estágio progressivo do Parkinson, os membros começam a tremer, os músculos ficam rígidos, os movimentos ficam mais lentos. Em alguns casos, ocorrem distúrbios cognitivos ou depressão. Atualmente, não há cura para o Parkinson, nem para as doenças relacionadas, demência com corpos de Lewy e atrofia multissistêmica, onde também aparecem fibrilas de alfa-sinucleína.

Depósitos visíveis no cérebro

Uma característica marcante da doença de Parkinson são os aglomerados de proteína alfa-sinucleína no cérebro. Como outras proteínas, a alfa-sinucleína consiste em longas cadeias de aminoácidos que devem se dobrar corretamente em três dimensões para cumprir suas funções. Na forma errada, eles podem se “empilhar” em fibrilas altamente ordenadas. As fibrilas, por sua vez, podem formar agregados ainda maiores. Os cientistas suspeitam que o acúmulo de proteína alfa-sinucleína mal dobrada prejudica a função das células nervosas e contribui para sua morte.

No entanto, em seu correto dobramento, a alfa-sinucleína é indispensável para as células nervosas. Ele se liga a lipídio membranas e está envolvido no transporte de vesículas e na liberação das substâncias mensageiras que elas carregam nas células nervosas.

“No entanto, os lipídios também parecem interagir com alfa-sinucleínas mal dobradas”, relata Gunnar Schröder, líder do grupo no Forschungszentrum Jülich e professor da Heinrich Heine University Düsseldorf.

“Há muito se suspeita que as interações entre lipídios e proteínas alfa-sinucleína mal dobradas podem desempenhar um papel no desenvolvimento da doença de Parkinson. Mas, até agora, sabemos muito pouco sobre essa relação”, explica Bert de Groot, líder do grupo de pesquisa no Göttingen Max PIanck Institute (MPI) para Ciências Multidisciplinares.

Lipídios influenciam a formação de fibrilas

Os cientistas agora conseguiram fechar essa lacuna de conhecimento. Usando microscopia crioeletrônica, eles conseguiram visualizar pela primeira vez como as moléculas lipídicas se ligam à superfície da fibrila e conectam as unidades entre si. Usando simulações de computador sofisticadas combinadas com estado sólido espectroscopia de ressonância magnética nucleara equipe também conseguiu mostrar como os elementos lipídicos e proteicos interagem nas fibrilas.

Surpreendentemente, várias fibrilas completamente novas se formaram na presença de lipídeos. “Nossas descobertas sublinham que precisamos estudar as fibrilas de alfa-sinucleína também na presença de lipídios se quisermos entender a base molecular das patologias relacionadas à alfa-sinucleína”, comenta o diretor da Max Planck, Christian Griesinger.

O anle138b, candidato a medicamento para Parkinson, liga-se a fibrilas lipídicas

“O promissor candidato a medicamento anle138b também se liga a alfa-sinucleína estruturas. O fármaco liga-se às cavidades tubulares dentro da membrana lipídica fibrila“, diz Loren Andreas, líder do grupo de pesquisa do MPI. “Também encontramos essas cavidades em outras proteínas que se dobram incorretamente e estão associadas a doenças neurodegenerativas, por exemplo, a tau e o príon proteína. A questão emocionante para nós agora é se o anle138b se liga de maneira semelhante e, portanto, também pode fornecer uma abordagem diagnóstica e terapêutica para essas doenças”.

O Anle138b foi desenvolvido em 2013 pela equipe de Griesinger junto com Armin Giese e seus colegas da Ludwig Maximilians University em Munique. Em testes em camundongos, o composto retarda com sucesso a progressão da doença de Parkinson. Atualmente está sendo desenvolvido pela MODAG AG em colaboração com a empresa Teva. Em um estudo clínico de fase I, provou ser tolerável para humanos, o que permite novos ensaios clínicos em andamento.

Todas as descobertas foram publicadas em Natureza Comunicações.

Fornecido por Max-Planck-Institut für Multidisziplinäre Naturwissenschaften