Novo estudo esclarece por que os cânceres causados ​​por mutações BRCA se repetem

Pesquisadores do Basser Center for BRCA da Universidade da Pensilvânia no Abramson Cancer Center descobriram fatores que podem tornar os cânceres de mama e ovário associados a mutações do gene BRCA1/2 mais propensos a se repetir.

Essas mutações predispõem fortemente as mulheres a câncer de mama e ovário, e esses cânceres apresentam alto risco de recorrência após o tratamento inicial. No novo estudo, publicado esta semana em Comunicações da Naturezaos pesquisadores compararam um grande conjunto de tumores de pacientes com câncer de mama e ovário associado à mutação BRCA1/2 primário e recorrente e encontraram várias características associadas à recorrência, incluindo características que seriam esperadas para melhorar a capacidade dos tumores de reparar o tratamento causado Danos ao DNA.

“Esses resultados sugerem as principais características biológicas de recorrências resistentes à terapia, que apontam para novas possibilidades para o tratamento de cânceres de mutação BRCA1/2”, disse a autora sênior do estudo, Katharine Nathanson, MD, Professora Pearl Basser para Pesquisa Relacionada a BRCA na Penn’s Perelman. School of Medicine, vice-diretor do Abramson Cancer Center e diretor de genética do Basser Center for BRCA.

As proteínas BRCA1 e BRCA2 são proteínas-chave de reparo de DNA. Sua perda funcional deixa algumas células altamente vulneráveis ​​a danos no DNA, incluindo danos que desencadeiam câncer. Mulheres com mutações inativadoras nos genes BRCA1 ou BRCA2 têm riscos muito altos de câncer de mama ao longo da vida, bem como altos riscos de câncer de mama. cancro do ovário. Algumas mulheres que descobrem que têm mutações no BRCA1/2 optam pela cirurgia para remover seus seios e ovários para reduzir seus riscos de câncer, enquanto outras passam por um monitoramento rigoroso com o objetivo de detectar cânceres nos estágios iniciais.

Infelizmente, muitas mulheres descobrem que têm uma mutação BRCA1/2 somente após o desenvolvimento do câncer de mama ou ovário, muitas vezes quando as doenças estão muito avançadas para serem curadas com cirurgia. Esses tumores associados à mutação BRCA1/2 geralmente podem ser colocados em remissão com drogas quimioterápicas e radiação, que aproveitam a menor capacidade de reparo do DNA dos tumores. Mas esses tumores têm um alto risco de recorrência dentro de alguns anos após os pacientes completarem a terapia de primeira linha – e os cientistas sabem relativamente pouco sobre os fatores que levam à recorrência.

No estudo, a equipe de Nathanson examinou 67 conjuntos de tumores primários e recorrentes de mama e ovário de portadores da mutação BRCA1/2. Para cada conjunto, eles compararam as mutações do DNA, padrões de atividade gênica e outros tumor características da célula no tumor primário para ver como essas características diferiam do tumor recorrente.

“Nós levantamos a hipótese de que as diferenças entre os tumores emparelhados poderiam apontar para possíveis mecanismos de evolução do tumor permitindo a recorrência”, disse Nathanson.

Uma nova observação foi que, especialmente em cânceres recorrentes com mutação BRCA1, o células tumorais muitas vezes passaram a expressar uma isoforma específica da molécula de RNA mensageiro da proteína BRCA2. Esta isoforma é ligeiramente mais curta do que o comprimento normal do RNA BRCA2. Ele é traduzido na proteína BRCA2 usual, mas é mais estável que o RNA mensageiro BRCA2 normal e, portanto, espera-se que esteja associado a um nível aumentado de proteína BRCA2 – plausivelmente como uma forma de aumentar a capacidade de reparo do DNA.

Em geral, os tumores tratados com drogas e/ou radiação fortes que danificam o DNA podem sobreviver melhor a esse tratamento e, finalmente, recorrer, quando podem aumentar sua capacidade de reparar danos no DNA. Os pesquisadores associaram a presença da forma mais curta do RNA BRCA2 não apenas à Câncer recorrência, mas também para diminuir significativamente os tempos de sobrevida do paciente.

Da mesma forma, os pesquisadores ficaram surpresos ao descobrir que se o tumor tinha perda da cópia normal do gene BRCA1 ou BRCA2 (denominada perda de heterozigosidade) poderia variar ao longo do desenvolvimento do tumor. A perda de heterozigosidade foi geralmente considerada necessária para o desenvolvimento da mama e câncer de ovário em portadores da mutação germinativa BRCA1/2, mas o trabalho desta equipe e de outros mostrou que nem sempre é necessário.

Agora, eles descobriram que em 25 por cento dos casos essa perda de heterozigosidade pode variar entre tumores primários e recorrentes, um novo achado só possível com tumores primários e recorrentes correspondentes. Alguns tumores progridem para não ter perda de heterozigosidade ao tê-la, como parte da progressão do tumor. Outros tumores passam de ter perda de heterozigosidade para não tê-la, presumivelmente como mecanismo de resistência terapêutica.

Em resumo, os pesquisadores encontraram vários novos marcadores de resistência terapêutica, que, segundo eles, ressaltam a importância de traçar o perfil do tumor no momento do tratamento. Nathanson e seus colegas continuam a avaliar vários outros fatores que contribuem para a resposta terapêutica e resistência em pacientes com tumores relacionados ao BRCA1/2.

A primeira autora do estudo é Jennifer B. Shah, que recebeu seu Ph.D. em Biologia Celular e Molecular na Perelman School of Medicine, trabalhando no laboratório do Dr. Nathanson.