Pesquisa identifica nova maneira de impedir a invasão do câncer de pâncreas, visando células saudáveis

A inibição do FGFR1 limita a invasão em modelos pré-clínicos de PDAC. UMA Imagens representativas de H&E de MIA PaCa-2: organotípicos PS1 tratados com 100 nM de Gemcitabina, 1 μM de ATRA ou 1 μM de AZD4547 sozinho ou em combinação por 7 dias. B Quantificação da invasão de UMA. Imagens representativas de pelo menos 3 repetições biológicas. Cores individuais em gráficos indicativos de réplicas técnicas dentro de cada réplica biológica. C Esquema do modelo KPC in vivo e regime de tratamento. D Imagens representativas de H&E (painéis superiores), Picrosirius Red (painéis intermediários) e αSMA IHC (painéis inferiores) de tumores pancreáticos de camundongo KPC tratados conforme indicado em C (n = 7 Veículo, =8 Gem+ ATRA + AZD). Quantificação de invasão (H&E), colágeno (Picrosirius Red) e αSMA apresentados à direita dos painéis de imagem. ***PTeste post hoc de P P ou teste de Qui-Quadrado. Barra de escala = 100 μm. Crédito: Oncogene (2022). DOI: 10.1038/s41388-022-02513-5

Pesquisadores do Barts Cancer Institute da Queen Mary University of London identificaram um novo canal de comunicação através do qual células não cancerosas conduzem a invasão de células cancerosas no câncer de pâncreas.

Ao bloquear uma molécula sinalizadora específica dentro dessa via, chamada Receptor 1 do Fator de Crescimento de Fibroblastos (FGFR1), a equipe conseguiu reduzir a invasão do pâncreas células cancerosas no laboratório.

As descobertas, publicadas hoje na Oncogenepode abrir caminho para o desenvolvimento de novas abordagens de tratamento para o pâncreas Câncer que visam a conversa cruzada entre o câncer células e seu ambiente.

Silenciando a comunicação entre células cancerosas e células saudáveis

Os tumores de câncer de pâncreas são compostos de células cancerosas e células não cancerosas que foram sequestradas pelo câncer. Para crescer e se espalhar, as células cancerosas pancreáticas precisam se comunicar com as outras células em seu ambiente por meio de vias de sinalização. O bloqueio dessas vias de sinalização para silenciar a comunicação entre as células cancerígenas e as células vizinhas pode oferecer novas abordagens para terapia do câncer.

Neste estudo, os pesquisadores estavam interessados ​​no papel da via de sinalização do Fator de Crescimento de Fibroblastos (FGF). Essa via é importante para o desenvolvimento normal do tecido no embrião, bem como para o reparo de feridas, mas quando ativada de forma inadequada, pode levar ao desenvolvimento de muitos tipos de câncer, incluindo câncer de mama e pâncreas.

Para interrogar a sinalização do FGF no câncer de pâncreas, os pesquisadores criaram modelos 3D conhecidos como esferóides compostos de células cancerígenas pancreáticas e células ‘estreladas’ não cancerosas cultivadas juntas em um gel que imita o microambiente do tumor no pâncreas. As células estreladas ajudam a criar uma camada fibrótica densa ao redor dos tumores pancreáticos, conhecida como “estroma”, que atua como uma barreira física e química ao redor do tumor e limita a eficácia dos tratamentos contra o câncer.

Ao corar fluorescentemente as células nos esferóides e observá-las ao microscópio, a equipe observou que o células estreladas guiar as células cancerosas para longe do aglomerado principal de células, levando a invasão na matriz de gel circundante.

Quando a equipe introduziu uma droga nos esferóides para bloquear um mensageiro químico chave da via do FGF, conhecido como FGFR1, a invasão foi interrompida. Surpreendentemente, os pesquisadores descobriram que o FGFR1 foi ativado nas células estreladas em vez das células cancerígenas, sugerindo que as células estreladas são um fator-chave na disseminação do câncer.

Em circunstâncias normais, o FGFR1 fica na superfície das células. No entanto, em seus modelos, a equipe descobriu que o FGFR1 estava localizado no núcleo das células estreladas que estavam liderando a invasão.

Investigações posteriores (usando um método especializado chamado ChIP-Seq) revelaram que, uma vez dentro do núcleo, o FGFR1 se liga ao DNA da célula para regular a expressão de um gene chamado NRG1. A invasão de células cancerosas pode ser reduzida impedindo que o FGFR1 entre no núcleo das células estreladas ou bloqueando a expressão de NGR1.

O professor Richard Grose, co-autor do estudo, disse: “Nossas descobertas destacam, pela primeira vez, que o FGFR1 nuclear em células estreladas impulsiona a invasão do câncer pancreático regulando positivamente o NGR1 e que pode haver várias maneiras de direcionar a sinalização do FGF caminho para retardar a propagação do câncer.”

Explorando potenciais novas abordagens de tratamento

A equipe investigou se os inibidores de drogas FGFR1 poderiam ser usados ​​em combinação com outros tratamentos de câncer pancreático para prevenir a invasão de células cancerígenas.

Eles trataram modelos celulares 3D com um medicamento que bloqueia o FGFR1 juntamente com uma quimioterapia padrão (gemcitabina) e um medicamento experimental atualmente sendo testado em ensaios clínicos de câncer de pâncreas (ATRA). Embora o tratamento com o inibidor de FGFR1, isoladamente ou em combinação com outras drogas, não tenha matado as células cancerosas, houve uma redução significativa na invasão.

A equipe realizou testes iniciais usando os mesmos três medicamentos em um modelo de camundongo com câncer de pâncreas. Esta investigação preliminar mostrou uma diminuição na invasão local dos tumores no pâncreas após o tratamento com a terapia combinada.

A Dra. Abigail Coetzee, primeira autora conjunta do estudo com o Dr. Edward Carter, disse: “Embora essa abordagem possa ajudar a retardar a propagação de células cancerígenas, uma vez que não é tóxica para o câncer, não pode ser usada como um tratamento por si só. Foi por isso que o testamos junto com uma quimioterapia. Nossos resultados iniciais foram definitivamente encorajadores, mas mais trabalho precisa ser feito antes que isso possa avançar para um ensaio clínico.”

O professor Hemant Kocher, co-autor do estudo, acrescentou: “O único tratamento curativo para o câncer de pâncreas é a cirurgia, porém a invasão local de câncer de pâncreas células em veias de sangue e tecidos circundantes dificulta a remoção do tumor. Encontrar maneiras de impedir a invasão e disseminação do câncer é vital para melhorar os resultados para os pacientes.”

A equipe agora trabalhará para expandir sua pesquisa em estudos pré-clínicos maiores com modelos de camundongos, para determinar se esse trabalho pode ser traduzido em ensaios clínicos.