Olaparib e adavosertib funcionam melhor quando administrados sequencialmente para mutações de resposta a danos no DNA em tumores avançados

Pacientes com cânceres que são causados ​​por certas mutações que ocorrem em resposta a danos no DNA podem ser tratados com segurança com dois medicamentos, olaparibe e adavosertibe, se forem administrados em sequência e não concomitantemente.

Apresentando os resultados do ensaio clínico fase Ib STAR para o 34º Simpósio EORTC-NCI-AACR sobre Alvos Moleculares e Terapêutica do Câncer em Barcelona, ​​Espanha, Timothy A. Yap, Professor Associado de Terapia Investigacional do Câncer no Centro de Câncer MD Anderson da Universidade do Texas, Texas, EUA, explica que a dosagem sequencial dos dois medicamentos foi uma estratégia segura e bem tolerada, com sinais promissores de atividade antitumoral em pacientes com vários tipos de câncer.

“Estes são os primeiros achados clínicos para 13 pacientes e precisarão ser investigados em uma população maior de pacientes”, disse ele.

Mutações genéticas que levam a uma resposta anormal a danos no DNA (“DNA Damage Response” ou “DDR”) incluem BRCA1, BRCA2 (ambos envolvidos em mama, ovário, próstata e câncer de pâncreas), PALB2 (câncer de mama, ovário e pâncreas), ATM (mama, ovário e câncer de próstata), ARID1A (câncer de mama, pulmão, endométrio, bexiga e intestino) e CCNE1 (câncer de mama, pulmão, intestino, endométrio e glioblastoma). Essas mutações são sensíveis a drogas anticancerígenas que impedem duas enzimas chamadas PARP e WEE1 de ajudar as células cancerígenas danificadas a se repararem. No entanto, quando o inibidor de PARP, olaparibe, e o inibidor de WEE1, adavosertibe, foram administrados em conjunto a pacientes com essas mutações, eles causaram efeitos colaterais graves. Dr. Yap e seus colegas encontraram evidências em células cancerosas e camundongos de que a administração dos dois medicamentos um após o outro não causava esses problemas.

“Com base nesses dados pré-clínicos convincentes, iniciamos o estudo STAR investigando olaparibe e adavosertibe sequenciais em pacientes com alterações BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, ARID1A e CCNE1”, disse o Dr. Yap. “Também estávamos interessados ​​em avaliar se essa combinação era eficaz em pacientes que tinham cânceres resistentes à quimioterapia de platina e inibidores de PARP; essas são áreas urgentes de necessidade clínica não atendida. , nesses pacientes com cânceres altamente resistentes. Isso sugere que esta é uma combinação terapêutica racional promissora para esses pacientes.”

Dois homens e onze mulheres, com idade média de 50 anos, participaram do estudo entre abril de 2020 e novembro de 2021. Cinco tinham câncer de mama, cinco tinham cancro do ovário, um paciente tinha câncer de próstata, um tinha câncer gástrico e um tinha câncer de intestino. Dez dos pacientes receberam três ou mais linhas anteriores de quimioterapia, e o câncer continuou crescendo em sete pacientes que haviam sido tratados anteriormente com um inibidor de PARP.

Três dos 13 pacientes receberam 300 mg de olaparibe por via oral duas vezes ao dia nos primeiros cinco dias e novamente dos dias 15 a 19, alternando com 250 mg de adavosertibe por via oral uma vez ao dia dos dias 8 a 12 e dias 22 a 26. Este foi o nível de dose ( DL) 1. Os dez pacientes restantes receberam 300mg de olaparibe duas vezes ao dia dos dias um a cinco e dias 15 a 19, e 300mg de adavosertibe por via oral uma vez ao dia nos dias oito a doze e dias 22 a 26. Este foi DL 2. Ambos DL 1 e 2 foram administrados a cada 28 dias na ausência de progressão da doença ou efeitos colaterais inaceitáveis.

“Nossos dados clínicos mostraram pela primeira vez que a administração sequencial do inibidor de PARP olaparibe e o inibidor de WEE1 adavosertib foi seguro e bem tolerado, mesmo com tratamento prolongado dos pacientes. É importante ressaltar que também observamos atividade clínica precoce promissora em pacientes com cânceres aberrantes de resposta a danos no DNA muito avançados, incluindo aqueles que eram resistentes à quimioterapia de platina e inibidores de PARP”, disse o Dr. Yap.

Três dos 12 pacientes disponíveis para avaliação tiveram uma resposta parcial em que seus tumores diminuíram 30% ou mais, ou os níveis em amostras de sangue de um marcador biológico para câncer chamado CA125 caíram pelo menos 50%. Destes, respostas parciais foram observadas em uma paciente com câncer de mama positivo para receptor de estrogênio BRCA2 por seis meses, e em uma paciente com câncer de ovário com mutação BRCA2 resistente a inibidor de PARP por dez meses. Cinco outros pacientes tinham doença estável, na qual o câncer não crescia nem diminuía por quatro ou mais meses.

Os efeitos colaterais mais comuns foram náuseas leves, anemia, fadiga, vômitos e diarreia. A dose teve que ser reduzida em apenas dois pacientes.

“Este estudo fornece uma prova clínica precoce de conceito para esta nova abordagem sequencial para a combinação de inibidores de PARP com inibidores de WEE1. Ele também fornece o modelo para outros medicamentos relacionados à resposta a danos no DNA a serem potencialmente combinados com segurança com boa tolerabilidade e eficácia promissora para pacientes com cânceres onde as mutações foram identificadas. Esses achados clínicos validam nossos achados pré-clínicos publicados em Célula cancerosaque traduzimos perfeitamente neste ensaio clínico”, disse o Dr. Yap.

A dose recomendada para um ensaio clínico de fase II foi estabelecida como aquela usada para DL2. Os pesquisadores planejam incluir no estudo pacientes com tumores BRCA1/2, que são intrinsecamente resistentes à inibição de PARP, e pacientes com tumores mutantes DDR com resistência adquirida à inibição de PARP.

A professora Ruth Plummer, da Newcastle University, Reino Unido, é presidente do 34º Simpósio EORTC-NCI-AACR e não esteve envolvida com a pesquisa. Ela disse: “Este estudo mostra o valor de explorar diferentes esquemas de dosagem para ver se eles podem melhorar a tolerabilidade de medicamentos destinados a cânceres causados ​​por respostas anormais a danos no DNA. É encorajador ver sinais de atividade, particularmente em pacientes resistentes à inibição de PARP. Como este é um estudo pequeno, aguardamos com interesse os resultados do estudo de fase II.”

Fornecido pela Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer