Um parasita de cachorro pode ajudar a combater cânceres incuráveis ​​– o que nossa pesquisa de imunoterapia revelou

Os cânceres são os segunda causa de morte no mundodepois doenças cardiovasculares. Sua gravidade está em sua diversidade – alguns podem ser efetivamente tratados com cirurgia, quimioterapia e radioterapia, enquanto outros respondem mal ou não respondem. Melhorar o tratamento dessas doenças é, portanto, um grande desafio.

Por vários anos, o desenvolvimento de imunoterapias – tratamentos que usam vários componentes do sistema imunológico para combater tumores – oferece esperança. Alguns usam vírus modificados, mas estes podem causar efeitos adversos para os pacientes.

Para superar esse problema, nossa equipe estudou a possibilidade de utilizar o microrganismo Neospora caninum. Inofensivo para os seres humanos, este parasita é encontrado em cães. Os primeiros resultados de nossa pesquisa, obtidos em camundongos, são animadores.

Primeiras imunoterapias: um impacto positivo

A quimioterapia e a radioterapia previnem a multiplicação de células tumorais, mas também atacam nãocélulas cancerosas, e por isso têm efeitos colaterais graves. Em contraste, a imunoterapia estimula o sistema imunológico do paciente a atingir as células cancerígenas. Diferentes estratégias são empregadas, desde o uso de anticorpos que visam células cancerosas ou que os impeçam de inativar o sistema imunológico (conhecido como inibidores de checkpoint imunológico), ao uso de microrganismos vivos que induzem uma forte resposta imune para destruir células tumorais.

As abordagens imunoterapêuticas têm sido usadas desde 2001 para tratar o melanoma: o desenvolvimento do primeiro anticorpo inibidor de checkpoint imunológico resultou em mais de 53,6% dos pacientes tratados sobrevivem dois anos. Em 2015, mais um avanço no manejo do melanoma resultou em redução de tumores e aumento da sobrevida cotações. Baseia-se no uso de um vírus do herpes modificado para se multiplicar nas células tumorais e causar sua morte.

As imunoterapias podem ser a chave para o tratamento de cânceres atualmente incuráveis. Exemplos incluem glioblastoma, um câncer cerebral grave com uma sobrevida média de 15 meses após o diagnóstico, e câncer de pâncreas, que tem sobrevida média de 8 meses.

Um microrganismo como uma nova esperança terapêutica?

N. caninum é um parasita unicelular que pode causar doença neurológica grave e morte fetal em alguns animais.bovinos e caninos). No entanto, é completamente inofensivo para humanos e para a maioria dos roedores, provavelmente devido a diferenças nas respostas imunes. Ao mesmo tempo, N. caninum é capaz de se multiplicar in vitro em células de origem humana ou de camundongo.

Assim como os vírus usados ​​na imunoterapia, o N. caninum pode destruir as células que infecta e também induz uma resposta imune forte. Essas duas características o tornam um bom candidato à imunoterapia antitumoral.

Com isso em mente, decidimos testar sua capacidade de tratar camundongos para um câncer de timo (glândula localizada na parte superior do tórax) chamado timoma. Este tipo de câncer é tratado principalmente por cirurgia em humanos. O objetivo era demonstrar a eficácia anticancerígena do N. caninum antes de testá-lo em cânceres resistentes aos tratamentos existentes.

Nossos resultados, publicados na Revista de Imunoterapia do Câncerdemonstram que, em camundongos, N. caninum é capaz de controlar o desenvolvimento tumoral até a regressão completa. Esses resultados foram obtidos não apenas após a administração dos microrganismos (não modificados) diretamente no tumor, mas também à distância dele.

Três mecanismos para controlar o desenvolvimento do tumor

N. canium é capaz de controlar o desenvolvimento do tumor de três maneiras diferentes. Primeiro, pode destruir diretamente as células cancerígenas. Quatro dias após o tratamento, vacúolos (pequenos compartimentos dentro das células) contendo o N. caninum foram observados no células tumorais. Formados pelo microrganismo, os compartimentos permitem que ele se multiplique na célula hospedeira ao mesmo tempo em que é protegido da degradação. Após a fase de multiplicação, a célula parasitada é destruída.

A observação de tais vacúolos no tumor significa que o N. caninum é realmente capaz de se multiplicar em células cancerosas e depois destruí-las. N. caninum foi detectado em outras células, mas sem persistir ou causar danos.

A segunda maneira pela qual o N. caninum controla o desenvolvimento do tumor é através da estimulação de uma resposta imune celular. Essa resposta é caracterizada por altos níveis de moléculas inflamatórias, bem como pelo recrutamento de células imunes especializadas em destruir células cancerígenas, infectadas ou não com N. caninum. Essas células são as citotóxicas Linfócitos T e a células assassinas naturais (NK), cuja particularidade é produzir proteínas que degradam as membranas celulares, levando à destruição celular.

Finalmente, N. caninum afeta o desenvolvimento do tumor através da reprogramação do microambiente tumoral. Os tumores crescem em parte porque são capazes de “sedar” o sistema imunológico, formando uma chamada microambiente imunossupressor, o que favorece o seu desenvolvimento. Os tumores fazem isso produzindo moléculas como o VEGF (fator de crescimento endotelial vascular), uma proteína envolvida na criação de vasos sanguíneos que trazem nutrientes para o tumor, e é o PD-L1 (programmed death-ligand 1), que previne a morte de células que a expressam fortemente.

Após o tratamento com N. caninum, no entanto, essas duas moléculas são produzidas em níveis mais baixos dentro do tumor. Esta diminuição da concentração permite reprogramar o tumor microambiente para que participe da eliminação das células cancerígenas.

Resultados preliminares promissores

Obtidos em camundongos, esses resultados são preliminares, mas muito animadores. Eles mostram que o N. caninum pode ser um bom candidato para enriquecer o arsenal de imunoterapias anticâncer.

Usar um microrganismo para tratar o câncer era uma aposta porque ele tem a capacidade de se multiplicar em células. No entanto, no final de nossos experimentos, N. caninum não era mais detectável nos camundongos tratados. Embora os humanos não sejam suscetíveis à infecção por N. caninum, sua eliminação pelo sistema imunológico terá de ser confirmado antes que possa ser usado terapeuticamente. Tendo demonstrado sua eficácia em um modelo de câncer benigno, o próximo passo é estudar os anti-Câncer propriedades de N. caninum em cânceres difíceis de tratar.

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