Como a genética influencia nosso peso corporal além dos genes

O papel do miR-7 em neurônios Sim1 para regular a homeostase energética de mamíferos e a função neuroendócrina. Em camundongos, a expressão hipotalâmica de miR-7 é regulada pelo estado metabólico. Em humanos, variantes no locus que engloba miR-7 estão associadas à expressão reduzida de HNRNPK/MIR-7-1. O miR-7 regula a expressão dos RNAs não codificantes Cyrano e Cdr1as (linhas tracejadas indicam dados publicados anteriormente). A perda da expressão de miR-7 em neurônios Sim1 leva à regulação positiva de genes alvo de miR-7, incluindo Snca e Igsf8, para interromper a função de várias subpopulações de neurônios Sim1. Como resultado, a ausência de miR-7 causa obesidade hiperfágica, aumento do crescimento linear, aumento da secreção de insulina, aumento da ingestão de líquidos e função do eixo HPA suprimida. As setas verdes indicam um efeito positivo na expressão; linhas pontiagudas vermelhas indicam um efeito negativo na expressão. Crédito: Comunicações da Natureza (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-33367-w

A hereditariedade desempenha um papel em quão fortemente estamos predispostos a engordar. Nos últimos anos, os pesquisadores examinaram extensivamente quais genes e variantes de genes desempenham um papel nisso e identificaram cerca de cem genes de suscetibilidade à obesidade. No entanto, estudos de associação do genoma mostraram que menos da metade de todos os casos de obesidade hereditária podem ser explicados por esses genes. A outra metade é resultado de fatores que, embora façam parte do nosso DNA, não são genes no sentido clássico. A informação epigenética seria um exemplo de tal fator.

Um grupo de pesquisadores liderados pelo professor Markus Stoffel, do Departamento de Biologia, identificou agora mais um fator de risco genético não clássico para a obesidade hereditária: uma molécula de microRNA endógena conhecida como microRNA-7. Suas pesquisas aparecem em Comunicações da Natureza.

Assim como os genes, os projetos das moléculas de microRNA fazem parte de nossos cromossomos. Mas enquanto os genes atuam como instruções de construção para proteínas, a informação contida no microRNA não é traduzida em forma de proteína. Em vez disso, as moléculas de microRNA atuam em nossas células na forma de RNA. “MicroRNA-7 é o primeiro microRNA para o qual conseguimos demonstrar uma associação com a obesidade”, diz Stoffel.

Efeito em ratos e humanos

Juntamente com sua equipe, Stoffel criou camundongos nos quais faltava microRNA-7 em certas células nervosas do hipotálamo, o Centro de Controle entre o sistema endócrino e o sistema nervoso. Esses camundongos demonstraram um apetite patologicamente aumentado e se tornaram obesos.

Os pesquisadores da ETH também foram capazes de demonstrar essa ligação em humanos. Juntamente com cientistas da Universidade de Cambridge, eles analisaram dados genômicos e médicos, incluindo os dados anônimos mantidos em um banco de dados britânico relacionado a 500.000 pessoas. Isso permitiu que Stoffel e seus colegas mostrassem que pessoas com variações genéticas em seus cromossomos perto do modelo do microRNA-7 são mais pesadas e maiores que a média. A consequência dessas variações genéticas é que as células nervosas das pessoas afetadas acima mencionadas produzem menos microRNA-7.

Os cientistas também foram capazes de mostrar que nessas células o microRNA-7 afeta uma via bioquímica conhecida por ser fundamental para manter o equilíbrio energético do corpo, regular o apetite e controlar a produção de hormônios de crescimento. O microRNA atua ali regulando a produção de proteínas.

Para Stoffel, não foi surpresa que esse efeito possa ser observado tanto em camundongos quanto em humanos. Como ele destaca, o microRNA-7 é uma molécula que surgiu muito cedo na história evolutiva do reino animal e sobreviveu até hoje. Persiste inalterado em muitos espécies de animais— de nematóides, a todos os vertebrados e seres humanos.

Potencial terapêutico

“Até agora, não estava claro por que as variações genéticas só foram capazes de fornecer uma explicação para menos da metade das causas da obesidade hereditária”, diz Stoffel. “Nosso estudo agora mostra que não basta procurar a resposta apenas nos genes que codificam informações para proteínas. As partes do DNA fora do genes também precisam ser examinados, como as regiões que contêm os planos para o microRNA.”

Em teoria, pelo menos, essas novas descobertas também poderiam ser usadas na medicina. Já existem medicamentos à base de RNA que utilizam os mecanismos de ação das moléculas de microRNA no organismo. Pode um dia ser possível desenvolver um tratamento para pessoas obesas como resultado de seu hipotálamo produzir quantidades insuficientes de microRNA-7. O tratamento para o caso inverso também seria concebível – entregando mais microRNA-7 para pessoas com predisposição a baixo peso corporal patológico.

Mas, diz Stoffel, é mais provável que as formas ainda bastante novas de tratamento com RNA sejam inicialmente usadas para condições neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer. A longo prazo, como a segurança da terapia de RNA no centro sistema nervoso está estabelecido, ele acredita que é possível que distúrbios metabólicos como obesidade e perda de peso não intencional também podem ser tratados desta forma.