Reações imunológicas encontradas por trás da rejeição humana de rins de porco transplantados

Os pesquisadores descobriram e superaram um obstáculo que levou ao fracasso dos esforços pioneiros no xenotransplante, no qual um rim de animal é transplantado para um ser humano.

Mais de 800 mil americanos têm doença renal em estágio avançado, mas apenas 3% recebem um transplante a cada ano, de acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA. Para aumentar a oferta de órgãos disponíveis, os especialistas estão a explorar a utilização de rins de porco geneticamente modificados.

As mudanças genéticas têm como objetivo impedir que o sistema imunológico humano reconheça o órgão animal como estranho e o ataque para causar rejeição. No entanto, as reações imunológicas dos receptores ainda podem causar danos e falência de órgãos após a cirurgia.

Para compreender melhor os mecanismos imunitários por detrás da rejeição do xenotransplante, uma nova investigação, liderada por investigadores da NYU Langone Health, explorou o transplante de um rim de porco geneticamente modificado num receptor com morte cerebral, com um coração a bater e num ventilador, cuja família doou o seu corpo à ciência.

Durante 61 dias após a cirurgia, a equipe conseguiu coletar amostras de tecido, sangue e fluidos corporais em um ritmo impossível de manter com segurança em primatas ou pacientes vivos.

Rastreando respostas imunes em xenotransplantes

Como resultado, eles tiveram uma rara oportunidade de traçar a rede de interações que ocorrem entre as células do sistema imunológico quando um órgão de porco está sendo tolerado por um ser humano e quando sofre um episódio de rejeição.

No primeiro dos dois relatórios publicados na revista Naturezaos autores do estudo criaram um mapa detalhado da atividade imunológica dos rins humanos e suínos em resposta ao transplante. Eles descobriram que a rejeição era impulsionada por anticorpos – proteínas imunológicas que “marcam” substâncias estranhas para posterior destruição – bem como por células T, que atacam e matam invasores específicos.

Depois que os pesquisadores descobriram esse conjunto de reações, eles, pela primeira vez, reverteram com sucesso a rejeição usando uma combinação de medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration para moderar a atividade dos anticorpos e das células T. Não houve evidência de dano permanente ou redução da função renal após a intervenção.

“Nossos resultados nos preparam melhor para antecipar e abordar reações imunológicas prejudiciais durante o transplante de órgãos suínos em humanos vivos”, disse o principal autor do estudo, Robert Montgomery, MD, Ph.D., H. Leon Pachter, MD, professor de cirurgia na NYU Grossman School of Medicine. “Isso prepara o terreno para ensaios clínicos mais bem-sucedidos em um futuro próximo”.

As descobertas também confirmaram que um rim de porco pode efetivamente servir como substituto de um rim humano, diz Montgomery, que também é presidente do Departamento de Cirurgia e diretor do Instituto de Transplantes Langone da NYU.

Mapeando atividade imunológica e eventos de rejeição

O segundo relatório em Natureza descreve a atividade imunológica com mais detalhes, diz Montgomery, que é coautor. A equipe de pesquisa conduziu uma análise multiômica, que integra informações sobre função genética, expressão genética (nível de atividade) e proteínas, bem como outros dados, para obter uma compreensão holística dos mecanismos complexos que atuam no sistema imunológico.

Medindo cerca de 5.100 genes humanos e suínos expressos no xenoenxerto suíno, os autores identificaram cada tipo de célula imunológica no tecido, acompanharam o comportamento imunológico durante o período de dois meses e observaram a rejeição do órgão em instantâneos do dia-a-dia.

A análise revelou três principais respostas imunológicas contra o rim de porco: no dia pós-operatório (DPO) 21, impulsionadas por uma parte do sistema imunológico do receptor humano que responde geralmente a intrusos (inatos) em vez de a um alvo específico; no POD 33, impulsionado por uma população específica de glóbulos brancos humanos que engolfam invasores (macrófagos); e no POD 45, impulsionado principalmente pela resposta das células T humanas.

Montgomery diz que, ao medir os níveis de vários biomarcadores sanguíneos, os investigadores conseguiram detectar estes ataques até cinco dias antes de serem clinicamente visíveis no tecido.

Biomarcadores e direções futuras no xenotransplante

“Nossa análise multi-ômica revela vários biomarcadores que se mostram promissores como um sistema de alerta precoce para rejeição de órgãos suínos”, disse o co-autor principal do estudo, Eloi Schmauch, Ph.D., do Keating Lab no Departamento de Cirurgia da NYU Grossman School of Medicine.

“As reações imunológicas específicas reveladas em nossa investigação fornecem alvos claros em suínos e humanos para terapias que melhorem o sucesso do xenotransplante para resolver a terrível escassez de órgãos disponíveis”, disse o autor sênior do estudo, Brendan Keating, Ph.D., membro do corpo docente do Departamento de Cirurgia da Escola de Medicina Grossman da NYU.

De acordo com Keating, agora que os pesquisadores entendem quais anticorpos e células T estão danificando o rim de porco transplantado, eles planejam investigar quais moléculas a resposta imune tem como alvo através das diferentes camadas de DNA, RNA e conjuntos de dados de proteínas gerados.

Keating diz que estudos futuros em outros falecidos humanos e em pacientes vivos são necessários para confirmar as descobertas.

O órgão de porco editado geneticamente foi fornecido pela Revivicor, uma subsidiária da United Therapeutics.

Megan Sykes, MD, da Universidade de Columbia, na cidade de Nova York, é a autora sênior do estudo clínico.