Novo anticorpo produzido em laboratório corresponde à eficácia da IVIG em doses mais baixas em camundongos

A terapia com imunoglobulina intravenosa (IVIG) envolve a infusão de anticorpos IgG de ocorrência natural em pacientes para tratar doenças autoimunes. Com origens que remontam à década de 1950, o IVIG é atualmente aprovado pela FDA para quatro doenças, mas amplamente prescrito off-label para tratar mais de 80 doenças adicionais, porque muitas vezes é o único medicamento que tem algum impacto sobre essas condições.

Mas o IVIG tem sérias deficiências. O tratamento pode exigir infusões de alto volume e de várias horas, várias vezes por mês, o custo é exorbitante e, como os anticorpos são provenientes de plasma humano doado, há escassez frequente de suprimentos.

Agora, cientistas do Laboratório Leonard Wagner de Genética Molecular e Imunologia da Universidade Rockefeller usaram a descoberta de mecanismos anteriormente desconhecidos em uma via antiinflamatória para desenvolver uma atualização poderosa: um anticorpo projetado que fornece a eficácia da IVIG em uma fração da dose em camundongos e pode ser sintetizado sem a necessidade de plasma humano.

O estudo está publicado na revista Ciência.

“Descobrimos que, ao aumentar a ligação de um determinado par de receptores, podemos diminuir significativamente a dose, mas ter um efeito igual”, diz o primeiro autor Andrew Jones, pesquisador associado do laboratório, liderado por Jeffrey Ravetch.

Estes avanços baseiam-se em pesquisas anteriores do laboratório que já os levaram a desenvolver uma molécula 10 vezes mais potente que a IVIG, que está atualmente na fase 2 de ensaios clínicos através da empresa de biotecnologia Nuvig, da qual Ravetch foi cofundador. As descobertas atuais melhoram dramaticamente essa molécula.

40 anos de pesquisa

As descobertas baseiam-se em 40 anos de pesquisa no laboratório de Ravetch sobre receptores Fc, uma família de proteínas encontradas na superfície de quase todas as células do sistema imunológico às quais os anticorpos se ligam para coordenar as respostas efetoras do sistema imunológico. O anticorpo sérico mais comum é a imunoglobulina G (IgG), que representa 75% da força de combate a infecções encontrada no sangue – e é o componente chave da IVIG.

O trabalho sobre as propriedades anti-inflamatórias da IVIG começou há cerca de 25 anos, quando Ravetch descobriu que uma pequena fração das IgGs séricas presentes na IVIG possuía uma modificação que ocorria naturalmente: uma modificação do açúcar chamada sialilação, que conferia suas propriedades anti-inflamatórias.

Estudos subsequentes em seu laboratório identificaram dois componentes adicionais que foram necessários para desencadear uma resposta anti-inflamatória pela IVIG: um receptor Fc inibitório chamado FcγRIIB e uma lectina (uma proteína de ligação a carboidratos) chamada DC-SIGN. Esses insights os levaram a desenvolver o medicamento atualmente em fase 2 de ensaios clínicos, agora conhecido como NVG-2089, que é 10 vezes mais potente que o IVIG na supressão da inflamação autoimune.

“Essas foram as peças que descobrimos”, diz Ravetch. “A questão era: como é que estes três componentes se unem para mediar a actividade anti-inflamatória? Esse é o trabalho que empreendemos para o presente estudo.”

Esse trabalho anterior também foi realizado estudando a atividade da IVIG em camundongos com seus próprios receptores Fc nativos – e não humanos. Desde então, Ravetch desenvolveu camundongos que expressam receptores Fc humanos.

“Pensamos que poderíamos desenvolver uma IVIG terapêutica de próxima geração se tivéssemos uma melhor compreensão de como a IVIG funciona especificamente em células que expressam receptores Fc humanos”, diz Jones.

Ligando

Para compreender como estes componentes se unem para mediar a actividade da IVIG, os investigadores realizaram muitas experiências in vitro testando uma variedade de cenários de activação e interacção.

“Descobrimos que o receptor FcγRIIB tipo 1 e o co-receptor DC-SIGN tipo 2 estão, na verdade, ligando-se um ao outro na superfície celular, e isso parece ser importante para o efeito antiinflamatório da IgG”, diz Jones. “Esta foi uma configuração nova que não tínhamos visto antes. Acreditamos que, quando se ligam, aumentam a capacidade do anticorpo IgG sialilado de desencadear a cascata de sinalização anti-inflamatória”.

Em seguida, eles projetaram uma IgG expressa de forma recombinante para aumentar a ligação a esses receptores e os infundiram em camundongos com receptores Fc humanos nos quais haviam induzido artrite (o que significa que foram injetados com soro isolado de um camundongo com artrite natural). Um grupo semelhante de camundongos artríticos foi tratado com a infusão convencional de IVIG.

Ambos os grupos se beneficiaram da infusão, observando redução do inchaço nas articulações. Mas as doses eram dramaticamente diferentes: foram necessárias 100 vezes mais IVIG para alcançar o mesmo efeito que uma dose da nova molécula.

“Esta é uma diferença realmente substancial, e há vários factores que explicam a sua importância. Por um lado, esta nova molécula é uma proteína recombinante que podemos produzir in vitro, pelo que não necessita de provir de plasma humano. Esta é uma enorme vantagem”, diz Ravetch. “E há muitas doenças autoimunes que atualmente não são tratadas com IVIG porque não alcançamos a dosagem correta. Com um produto de potência muito alta, é possível atingir a dosagem correta e expandir o uso para mais doenças autoimunes”.

Um segundo teste utilizou um modelo de camundongo substituto para esclerose múltipla, uma doença autoimune que causa deterioração cognitiva e de mobilidade. A molécula protegeu os camundongos da neuroinflamação, evitando a destruição celular, e o fez com a mesma dose pequena.

No futuro, o laboratório examinará a estrutura e a dinâmica molecular dos receptores tipo 1 e tipo 2. Eles identificaram muitos ao longo dos anos, mas ainda não foi descoberto como eles se combinam e quais são suas funções.

“O que descobrimos abre a porta para explorar como eles podem funcionar em diferentes vias biológicas”, diz Jones.

Eles também buscarão potencial clínico.

“A partir de agora, optamos pela molécula para Nuvig, e eles farão mais testes para determinar se desejam utilizá-la como um produto clínico”, diz Ravetch. “Espero que sim. Queremos que isso chegue aos pacientes.”